透明质酸-抗肿瘤药偶联物及复合纳米粒组合物的制备和应用

摘要

本发明涉及具有抗肿瘤主动靶向作用的生物降解性透明质酸-抗肿瘤药物偶联物及复合物纳米粒的制备方法及应用。其特征包括：(1)抗肿瘤药物与连接臂偶联，靶向配基透明质酸或其铵盐与抗肿瘤药物-连接臂偶联的合成方法；(2)透明质酸-抗肿瘤药物偶联物与两亲性聚酯嵌段共聚物复合纳米粒的组装新技术。其组合物载药量大大提高，药效提高，体内达到长循环作用，具有肿瘤主动靶向性，降低药物毒副作用。该大分子偶联物及复合物纳米粒组合物可用于注射、口服或黏膜给药；本发明的制备方法工艺成熟、产率较高，适于工业化生产。

主权项

1.具有肿瘤靶向性和多功能作用的透明质酸-抗肿瘤药偶联物及复合纳米粒组合物，其特征在于：该偶联物是利用抗肿瘤药物的活性基团羟基、氨基和羟基、氨基或羧基，通过连接臂形成抗肿瘤药-连接臂中间产物，透明质酸或其铵盐的羟基或羧基与中间产物反应，通过共价键结合而成透明质酸-抗肿瘤药偶联物；所述透明质酸-抗肿瘤药偶联物与两亲性嵌段共聚物自组装为多功能复合纳米粒的结构示意图如下：其中：Spacer为连接臂，AB、ABA、ABC为两亲性-聚酯嵌段共聚物，两亲性基团为聚乙二醇、单甲氧醚聚乙二醇、聚氨基酸；透明质酸-抗肿瘤药偶联物与两亲性聚酯共聚物的组合重量为：1∶0.2～5，透明质酸与抗肿瘤药偶联的重量比为1∶0.05～1；透明质酸与抗肿瘤药物的投料比为1∶20～1∶1，透明质酸取代度为3％～48％；优选摩尔比1∶5～1∶2，优选透明质酸取代度为12％～35％。