葡萄糖依赖性促胰岛素多肽类似物、其药物组合物及应用

摘要

本发明提供了一种源自GIP（1-29，SEQ ID NO:1）的GIP类似物，其中GIP类似物具有GLP-1的激动活性和GIPR激动活性，并包含如下述通式I所示的氨基酸序列：Tyr-A2-A3-Gly-Thr-Phe-A7-Ser-Asp-Tyr-Ser-A12-A13-A14-A15-Lys-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-Trp-Lue-A27-A28-A29-Y。本发明还提供了包括GIP类似物的药物组合物及其应用。

主权项

一种源自GIP（1‑29，SEQ ID NO:1）的GIP类似物，其中GIP类似物具有GLP‑1的激动活性和GIPR刺激活性，并包含如下述通式I所示的氨基酸序列：Tyr‑A2‑A3‑Gly‑Thr‑Phe‑A7‑Ser‑Asp‑Tyr‑Ser‑A12‑A13‑A14‑A15‑Lys‑A17‑A18‑A19‑A20‑A21‑A22‑A23‑A24‑Trp‑Lue‑A27‑A28‑A29‑Y其中：A2选自由Ala、Gly、肌氨酸、Aib、d‑Ala和d‑Ser组成的组；A3选自由Glu和Gln组成的组；A7选自由Thr、Ile和Ser组成的组；A12选自由Ile、Glu和Asp组成的组；A13选自由具有芳香基团的氨基酸残基组成的组并选自Tyr、Phe、Phe(4‑F)、Phe(4‑NO₂)、Phe(4‑NH₂)、Ala、Ala(2‑噻吩基)、Ala(苯并噻吩基)、Ala(4‑吡啶基)和苯基甘氨酸；A14选自由Met或氧化的Met、Leu、Val、正亮氨酸和Ile组成的组；A15选自由Glu和Asp组成的组；A17选自由Ile、Glu和Gln组成的组；A18选自由Ala和His组成的组；A19选自由Val、Ala、Leu、Gln和Ile组成的组；A20选自由Arg、Lys‑Z、Gln、Glu、Asp和Cys‑Z组成的组；A21选自由Glu、Asp和Leu组成的组；A22选自由Phe、Phe(4‑F)、Phe(4‑Cl)、Tyr、Tyr(4‑Me)和Nal组成的组；A23选自由Ile和Val组成的组；A24选自由Ala、Asn、Glu、Lys‑Z和Cys‑Z组成的组；A27选自由Val、Leu、Ala和Lys‑Z组成的组；A28选自由Lys‑Z、Ala、Arg和Asn组成的组；A29选自由Gly、Gln和Arg组成的组；Y选自由A30和‑Gly‑Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser‑A40或缺失组成的组；A30和A40独立地选自由‑(Lys)_n‑Z和‑Cys‑Z或缺失组成的组；Z选自由‑(Glu)_m‑PEG、‑(Glu)_m‑生物素和‑(Glu)_m‑脂肪酸或缺失组成的组；n是选自1到6的整数；m是选自0到3的整数；其中，在GIP类似物的第i位和第i+4位的氨基酸之间任选地形成内酰胺桥；i是选自12到24的整数；或其药学上可接受的盐。