部分饱和的三环化合物及其制备和使用方法

摘要

本发明提供三环化合物及其在治疗医学障碍诸如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备多种三环化合物的方法。预期所述化合物对甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。

主权项

1.一种由下式表示的三环化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药：其中：B¹为3-6元饱和或部分不饱和的杂环或碳环；B²为3-6元饱和杂环或碳环；其中环B¹或B²任选地在可用碳原子的任一个上被一个或多个氟原子取代；D¹为5-7元杂环、碳环、杂芳环或芳环；D²为5-7元杂环或碳环；其中B¹稠合到D¹使得B¹和D¹共有的两个原子均为碳并且B²稠合到D²使得B²和D²共有的两个原子均为碳；并且其中对于式I而言，B¹和D¹环共同的键为单键或双键；X¹选自：+-C(R^D1R^D2)-*、+-W¹-*、+-C(R^D1R^D2)-C(R^D5R^D6)-*、+-C(R^C1)=C(R^C2)-*、+-W²-C(R^D5R^D6)-*、+-W²-C(O)-*、+-C(R^D1R^D2)-W⁴-*、+-N=C(R^C2)-*、+-C(R^C1)=N-*、+-C(R^D1R^D2)-C(R^D3R^D4)-C(R^D5R^D6)-*、+-W²-C(R^D3R^D4)-C(R^D5R^D6)-*、+-W²-C(O)-C(R^D5R^D6)-*、+-C(R^D1R^D2)-W³-C(R^D5R^D6)-*、+-C(R^D1R^D2)-W³-C(O)-*、+-C(R^D1R^D2)-C(R^D3R^D4)-W⁴-*和+-C(R^D1R^D2)-C(O)-W⁴-*；其中+和*表示如式I所示的X¹的附接点；X²选自：+-C(R^D1R^D2)-*、+-W¹-*、+-C(R^D1R^D2)-C(R^D5R^D6)-*、+-W²-C(R^D5R^D6)-*、+-W²-C(O)-*、+-C(R^D1R^D2)-W⁴-*、+-C(R^D1R^D2)-C(R^D3R^D4)-C(R^D5R^D6)-*、+-W²-C(R^D3R^D4)-C(R^D5R^D6)-*、+-W²-C(O)-C(R^D5R^D6)-*、+-C(R^D1R^D2)-W³-C(R^D5R^D6)-*、+-C(R^D1R^D2)-W³-C(O)-*、+-C(R^D1R^D2)-C(R^D3R^D4)-W⁴-*和+-C(R^D1R^D2)-C(O)-W⁴-*；其中+和*表示如式II所示的X²的附接点；Y选自：键、*-CH₂-#、*-O-#、*-CH₂-CH₂-#、*-O-CH₂-#、*-CH₂-O-#、*-CH₂-CH₂-CH₂-#、*-O-CH₂-CH₂-#和*-CH₂-O-CH₂-#；其中*和#表示如式I或式II所示的Y的附接点；W¹选自O、S或N(R^N1)；W²选自O或N(R^N2)；W³选自O或N(R^N3)；W⁴选自O或N(R^N4)；A为选自以下的环：苯基，具有1、2或3个各自选自S、N或O的杂原子的5-6元杂芳基，以及具有1、2或3个各自选自N或O的杂原子的4-7元杂环；R^B1和R^B2独立地选自H、F、OH、CN、C_1-2烷氧基或C_1-3烷基；其中C_1-3烷基和C_1-2烷氧基任选地被选自OH、C_1-2烷氧基、CN或一个或多个氟原子的基团取代；R^A1在每次出现时独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基；其中C_1-4烷基或C_1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟取代；n为0、1或2；R^A2选自氢、RⁱR^jN-、杂环基、杂环氧基和杂环基-(NR^a)-；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个R^h基团取代；或R^A2选自：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-（其中w为0、1或2）、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基可任选地被R^P、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(NR^a)-、杂环基、杂环氧基或杂环基-N(R^a)-取代；并且其中所述杂芳基或苯基可任选地被一个或多个选自R^f的取代基取代；并且其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个R^h基团取代；R^D1和R^D2各自独立地选自氢、氟、羟基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中所述C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基或羟基的基团取代；R^D3和R^D4各自独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；其中所述C_1-3烷基和C_1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代；R^D5和R^D6各自独立地选自氢、氟、羟基、氰基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任选地被一个或多个选自一个或多个氟原子、氰基、羟基或N(R^aR^b)的取代基取代；R^C1选自氢、卤素、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中所述C_1-2烷基或C_1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子取代；R^C2选自氢、卤素、羟基、氰基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中所述C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任选地被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代；R^N1选自氢或C_1-2烷基；R^N2选自氢或C_1-2烷基；R^N3选自氢、C_1-3烷基或C_1-2烷基羰基；其中所述C_1-3烷基和C_1-2烷基羰基可任选地被一个或多个选自一个或多个氟、氰基、羟基或N(R^aR^b)的取代基取代；R^N4选自氢、C_1-3烷基或C_1-2烷基羰基；其中所述C_1-3烷基和C_1-2烷基羰基可任选地被一个或多个选自一个或多个氟、氰基、羟基或N(R^aR^b)的取代基取代；R^a和R^b在每次出现时独立地选自氢和C_1-3烷基；其中C_1-3烷基可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代和羟基的取代基取代；或R^a和R^b与它们附接到的氮一起可形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-6元杂环；其中所述4-6元杂环可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代或羟基的取代基取代；R^f在每次出现时独立地选自R^P、氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-（其中w为0、1或2）、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-和C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；其中C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；R^g在每次出现时独立地选自R^P、氢、氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-（其中w为0、1或2）、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-和C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；R^h在每次出现时独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷氧基羰基-、RⁱR^jN-羰基-和RⁱR^jN-SO₂-；其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基和C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基羰基-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；Rⁱ和R^j在每次出现时独立地选自氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、杂环基和杂环基羰基；其中C_1-4烷基和C_3-6环烷基可任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、R^aR^bN-、R^aR^bN-羰基-和C_1-3烷氧基的取代基取代并且其中杂环基和杂环基羰基可任选地被一个或多个选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、卤素-C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-和C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基的取代基取代；并且其中如果所述杂环基或杂环基羰基包含–NH部分，则该氮可任选地被一个或多个C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-和C_1-6-烷基羰基取代；或Rⁱ和R^j与它们附接到的氮合在一起形成可具有选自O、S或N的另外杂原子的4-7元杂环；其中所述4-7元杂环可任选地在碳上被一个或多个选自氟、羟基、氧代、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-和R^aR^bN-羰基-的取代基取代；其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可任选地被氟、羟基或氰基取代；并且其中所述4-7元杂环可任选在氮上被一个或多个选自C_1-6烷基和R^aR^bN-羰基-的取代基取代；并且其中所述C_1-6烷基可任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基的取代基取代；R^P在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、RⁱR^jN-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-和RⁱR^jN-羰基-N(R^a)-。