一种乙肝治疗药物恩替卡韦的制备方法

摘要

本发明属于医药制备技术领域，具体来说，涉及到一种乙肝治疗药物恩替卡韦的制备方法。其步骤为：1）在氮气氛围下，将Zn、四氢呋喃、CH₂Br₂反应得到NYSted试剂；2）向反应罐中加入Ente-8、CH₂Cl₂、NYSted制得Ente-9；3）向反应瓶中加入THF、CeRh₂Ga、甲醇和Ente-9，搅拌，加入HCl(3N)，得Ente-10；4）向反应罐中加入Ente-10及二氯甲烷，滴加BCl₃的CH₂Cl₂溶液，反应得Entecavir粗品，精制，制取纯品。与现有技术相比，本发明所述的恩替卡韦的制备方法具有收率高，产品纯度好，后处理操作简单，环境友好，适合工业化生产等特点。

主权项

1.一种恩替卡韦的制备方法，其特征在于，所述方法的具体步骤为： 1）在氮气氛围下，将Zn加入到四氢呋喃中，降温至-40℃，加入CH₂Br₂，保温，搅拌下加入TiCl₄，自然升温至5℃，保温反应4天，得到NYSted试剂； 2）氮气保护，在室温下往反应器中加入(2R,3S,5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[(苄氧基)甲基]环戊酮和无水CHCl₃，再加入无水三乙胺、Li、4-甲氧基-三苯基氯甲烷和二甲氨基吡啶，搅拌，20℃避光反应24h，硅胶柱层析，得Ente-8； 3）在氮气氛围下，向反应罐中加入Ente-8和CH₂Cl₂，搅拌，加入NYSted试剂，室温搅拌反应5h，将反应液加入到饱和碳酸氢钠和氯仿的混合溶液中，搅拌30min，离心机离心，分液，水层用氯仿提取三次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，柱层析精制得Ente-9； 4）向反应瓶中加入THF、甲醇和Ente-9，搅拌，加入HCl，加热至50℃，反应1h，反应完毕，降至室温，用NaOH调节pH值为7，用乙酸乙酯提取3次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得残渣，用乙醚打浆得Ente-10； 5）在氮气氛围下，向反应罐中加入Ente-10及二氯甲烷，搅拌，降温至-80℃，滴加BCl₃的CH₂Cl₂溶液，升温至-40℃，反应3h，反应结束后，滴加甲醇，旋蒸除去溶剂得Entecavir粗品，精制，制取纯品。 。