一种瑞替加滨的合成方法

摘要

本发明公开了一种瑞替加滨的合成方法，包括以下步骤：将N-(2-硝基-4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯溶于有机溶剂，滴加对氟苯甲醛，搅拌反应，产物不加分离，直接加入金属硼氢化物还原，得中间体N-[2-硝基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯；将中间体N-[2-硝基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯溶于醇类溶剂中，经三价铁化合物／水合肼催化转移氢化反应得瑞替加滨。本发明反应条件温和、操作简便，产品产率高、品质好，成本低，环境友好，适合工业化生产。

主权项

一种瑞替加滨的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：(1)将N‑(2‑硝基‑4‑氨基苯基)氨基甲酸乙酯溶于1号溶剂中，加入对氟苯甲醛，于10～45℃反应2～10h，反应产物不经分离纯化，直接加入金属硼氢化物继续反应2～12h，得到中间体N‑[2‑硝基‑4‑(4‑氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯；其中N‑(2‑硝基‑4‑氨基苯基)氨基甲酸乙酯：对氟苯甲醛：金属硼氢化物的摩尔比为1∶1～2.5∶0.25～4；所述金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化镁或硼氢化钙；所述1号溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙醚、丙醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4‑二氧六环中的一种或多种；(2)将中间体N‑[2‑硝基‑4‑(4‑氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯溶于醇类溶剂中，加入三价铁化合物、水合肼，于50～90℃反应2～10h，制得瑞替加滨；其中三价铁化合物为三氯化铁、六水合三氯化铁、六水合硝酸铁、氧化铁、氢氧化铁、氢氧化氧铁中的一种或多种；水合肼的质量分数为20～95％；N‑[2‑硝基‑4‑(4‑氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯：三价铁化合物：水合肼的摩尔比为1∶0.01～0.75∶1.5～6；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种或多种。