三环杂环化合物和JAK抑制剂

摘要

本发明提供了有JAK抑制活性的新型三环嘧啶化合物和三环吡啶化合物。以下式(I^a)表示的三环杂环化合物：其中，环A^a和B^a、X^a、Y^a、R^1a、R^2a、R^3a、L^1a、L^2a、L^3a和n^a如说明书所定义。

主权项

1.以下式(I^a)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：其中环A^a由下式(II^a-1)或下式(II^a-2)表示：其中T^1a是氮原子或CR^4a，U^1a是氮原子或CR^5a，T^2a是单键或CR^7aR^8a，和E^2a是氧原子或硫原子，X^a是氮原子或CR^9a，Y^a是CR^10a，R^1a是氢原子、卤素原子、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，环B^a是C_3-11环烷烃、C_3-11环烯烃(所述C_3-11环烷烃和所述C_3-11环烯烃的成环亚甲基可以被羰基取代)，3～14元非芳族杂环、C_6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，L^1a是单键、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基(所述C_1-6亚烷基、所述C_2-6亚烯基和所述C_2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，L^2a是单键、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基(所述C_1-6亚烷基、所述C_2-6亚烯基和所述C_2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)、=C(R^15a)-(其中R^15a是氢原子或氰基，以及连接所述环B^a和L^2a的键是双键)或=C(R^15a)-CH₂-(其中R^15a是氢原子或氰基，以及连接所述环B^a和L^2a的键是双键)，L^3a是单键或者由下式(III^a-1)～(III^a-20)和式(XIII^a)中的任一个表示：(其中E^1a是氧原子、硫原子或NR^11a)，当L^3a是单键时，R^2a是氢原子、卤素原子、叠氮基、C_3-11环烷基、3～14元非芳族杂环基、C_6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C_3-11环烷基、所述3～14元非芳族杂环基、所述C_6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^4a、取代基组V^9a和C_1-6烷基(所述C_1-6烷基被C_1-6烷氧基羰基氨基取代(所述C_1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)))，当L^3a不是单键时，R^2a是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基(所述C_1-6烷基、所述C_2-6烯基和所述C_2-6炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^6a和取代基组V^9a)、C_3-11环烷基、3～14元非芳族杂环基、C_6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C_3-11环烷基、所述3～14元非芳族杂环基、所述C_6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^4a和取代基组V^9a)，n^a是0、1或2，R^3a是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-11环烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷硫基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、单C_1-6烷基氨基羰基、二C_1-6烷基氨基羰基或C_1-6烷基羰基氨基(当n^a是2时，R^3a可以相同或不同)，R^4a、R^5a、R^7a和R^8a各自独立地是氢原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基(所述C_1-6烷基、所述C_2-6烯基、所述C_1-6烷氧基、所述C_1-6烷硫基、所述C_1-6烷基羰基、所述C_1-6烷基磺酰基、所述单C_1-6烷基氨基和所述二C_1-6烷基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^3a)、C_1-6烷氧基羰基、C_3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C_6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C_3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C_6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^1a)，R^6a是氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、单C_1-6烷基氨基羰基、二C_1-6烷基氨基羰基(所述C_1-6烷基、所述C_2-6烯基、所述C_1-6烷基羰基、所述C_1-6烷基磺酰基、所述C_1-6烷氧基羰基、所述单C_1-6烷基氨基羰基和所述二C_1-6烷基氨基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^3a)、C_3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C_6-14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C_3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C_6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^1a)，R^9a和R^10a各自独立地是氢原子、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-11环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、3～11元非芳族杂环基、C_6-14芳基或5～10元芳族杂环基，R^11a是氢原子、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，R^12a、R^13a和R^14a各自独立地是氢原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基(所述C_1-6烷基和所述C_1-6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^2a、取代基组V^8a和取代基组V^9a)、C_3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C_6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C_3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C_6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^4a和取代基组V^9a)，取代基组V^1a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-11环烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷硫基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、3～11元非芳族杂环基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、单C_1-6烷基氨基羰基、二C_1-6烷基氨基羰基和C_1-6烷基羰基氨基，取代基组V^2a由下列基团组成：取代基组V^1a中的基团和C_6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C_6-14芳基和5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^1a)，取代基组V^3a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6卤代烷硫基、C_1-6烷基羰基、C_1-6卤代烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、单C_1-6烷基氨基羰基、二C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C_6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C_3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C_6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^1a)，取代基组V^4a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、单C_1-6烷基氨基羰基、二C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基(所述C_1-6烷基、所述C_2-6烯基、所述C_1-6烷氧基、所述C_1-6烷硫基、所述C_1-6烷基羰基、所述C_1-6烷基磺酰基、所述C_1-6烷氧基羰基、所述单C_1-6烷基氨基、所述二C_1-6烷基氨基、所述单C_1-6烷基氨基羰基、所述二C_1-6烷基氨基羰基和所述C_1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^3a)、C_3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C_6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C_3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C_6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^1a)，取代基组V^5a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、单C_1-6烷基氨基羰基、二C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基、C_3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C_6-14芳基和5～10元芳族杂环基(所述C_1-6烷氧基、所述C_1-6烷硫基、所述C_1-6烷基羰基、所述C_1-6烷基磺酰基、所述C_1-6烷氧基羰基、所述单C_1-6烷基氨基、所述二C_1-6烷基氨基、所述单C_1-6烷基氨基羰基、所述二C_1-6烷基氨基羰基、所述C_1-6烷基羰基氨基、所述C_3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C_6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^3a)，取代基组V^6a由下列基团组成：羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、单C_1-6烷基氨基羰基、二C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基羰基氨基(所述C_1-6烷氧基、所述C_1-6烷硫基、所述C_1-6烷基羰基、所述C_1-6烷基磺酰基、所述C_1-6烷氧基羰基、所述单C_1-6烷基氨基、所述二C_1-6烷基氨基、所述单C_1-6烷基氨基羰基、所述二C_1-6烷基氨基羰基和所述C_1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^3a)、C_3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C_6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团和8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C_3-11环烷基、所述3～11元非芳族杂环基、所述C_6-14芳基和所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^4a和取代基组V^9a)，取代基组V^8a由下列基团组成：C_3-11环烷基、3～11元非芳族杂环基(所述C_3-11环烷基和3～11元非芳族杂环基被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^2a)、8～14元部分饱和芳族环状基团和8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^2a)，和取代基组V^9a由下列基团组成：单C_1-6烷基氨基磺酰基、二C_1-6烷基氨基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷氧基羰基氨基(所述单C_1-6烷基氨基磺酰基、二C_1-6烷基氨基磺酰基、所述C_1-6烷基磺酰基氨基和所述C_1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^3a)、C_3-6环烷氧基、C_3-6环烷基氨基、C_3-6环烷硫基、C_3-6环烷基羰基和C_3-6环烷基磺酰基(所述C_3-6环烷氧基、所述C_3-6环烷基氨基、所述C_3-6环烷硫基、所述C_3-6环烷基羰基和所述C_3-6环烷基磺酰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V^2a)。