生产伏立康唑的方法

摘要

本发明提供了一种改进的(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)制备方法，采用雷福尔马茨基偶联反应，制得4个对映体的混合物，然后在反应后剩余的锌粉存在下，体系中直接加入适量酸进行氢解脱氯；直接使用手性酸拆分，即可得到(2R，3S)构型的目标化合物的手性酸加成盐，碱性条件下游离，可以高产率制得高光学纯度的伏立康唑。本发明安全、方便、高效，不仅可以充分利用偶联反应剩余的锌粉，又可省略成盐酸盐分离对映体、碱化、钯-碳催化氢化脱氯这几个步骤，大大简化了生产工艺，提高了产物收率和生产安全性，同时极大地降低了成产成本。

主权项

一种制备伏立康唑的方法，其特征是包括以下步骤： a.在四氢呋喃中加入金属锌和铅，加热回流3小时，冷却至室温，加入碘的四氢呋喃溶液，加热升温活化金属后冷却至‑5至0℃； b.将4‑氯‑6‑(1‑溴乙基)‑5‑氟嘧啶与1‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)乙酮溶于合适的溶剂中，滴加至步骤a的含活化金属的四氢呋喃溶液中，反应温度维持在0‑5℃，反应2小时，得到(2R，3S／2S,3R)‑3‑(4‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇和少量(2R,3R／2S,3S)‑3‑(4‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇混合物； c.滴加酸至上一步骤获得的产物中，然后在回流条件下反应6至8小时进行氢化脱氯反应，过滤，减压浓缩除去四氢呋喃，碱化，过滤，用乙酸乙酯萃取两至三次，合并乙酸乙酯相，用EDTA二钠水溶液和水洗涤乙酸乙酯相，干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到消旋的伏立康唑； d.消旋的伏立康唑在合适的有机溶剂中使用光学活性的酸拆分、分离得到(2R,3S)‑3‑(5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇的酸加成物； e.在有机溶剂中碱化(2R,3S)‑3‑(5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇的酸加成物得到伏立康唑； 其中，步骤c的氢化脱氯反应所用的酸为有机酸或无机酸，其中有机酸选自甲酸、冰醋酸、草酸，无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸。