一种制备匹伐他汀钙关键中间体的新方法

摘要

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种匹伐他汀钙关键中间体的制备方法。该方法包括用高活性锌与2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉亚甲基溴形成有机锌试剂。该有机锌试剂与(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基己酸叔丁酯发生Witting反应，生成(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯，其再经过重结晶，可得到匹伐他汀钙关键中间体。本发明所提供的合成方法，具有E构型纯度高，工艺简便，收率高等特点。

主权项

1.一种制备匹伐他汀钙关键中间体的新方法，其特征在于按照以下工艺步骤进行操作： 将2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉亚甲基溴(Ⅱ)与新制备好的高活性锌在醚类有机溶剂中发生氧化加成反应制得有机锌试剂(Ⅲ)；在醚类有机溶剂中，有机锌试剂(Ⅲ)与(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基己酸叔丁酯(Ⅳ)在碱性环境下发生Witting反应，生成(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯(Ⅰ)；化合物(Ⅰ)在C1-C4醇类溶剂中重结晶，可得到E构型纯度合格的匹伐他汀钙关键中间体； 所述的氧化加成反应如以下反应式所示： 其中，化合物(Ⅱ)与高活性锌的摩尔比为1:1～1:2，反应温度为20-100℃； 所述的碱性环境下的Witting反应，指的是在二甲基亚砜溶剂中，在碱的作用下发生反应，反应式如下： 其中，化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1:0.8～1:2，反应温度为10-50℃。