一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法

摘要

本发明公开了一种式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，以1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺(V)为起始原料，依次经过上保护基、还原反应、脱保护基反应、氧化反应、环化脱羧反应，得到式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物。本发明反应条件温和，原料易得价廉，合成路线简单，产率较高，这种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物作为一类重要的医药中间体，广泛适用于工业化规模生产。

主权项

1.一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，以式(V)化合物1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺为原料，依次经过上保护基、还原反应、脱保护基反应、氧化反应、环化脱羧反应，得到所述如式（I）所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物；其反应路线为：其中，当A是O时，R是C₁～C₈的烷基取代基、或芳基；当A是N时，R是氢、C₁～C₈烷基、或芳基；PG是其中，X是H、F、Cl、Br、I、NO₂、CH₃、CH₃CH₂、OCH₃、或OCH₃CH₂；其中，所述上保护基反应是所述式（V）化合物经过在碱性条件下的与卤代保护基反应，生成式（IV）化合物；所述上保护基反应中所用的碱是K₂CO₃，KHCO₃，KOH，KOMe，KOEt，KO^tB_u，KOPr，KOⁱPr，Na₂CO₃，NaHCO₃，NaOH，NaOMe，NaOEt，NaOPr，NaOⁱPr，NaH，KH，CaH₂，吡啶，三乙胺或二异丙基乙基胺；其中，所述还原反应是在非质子溶剂中以还原剂将式（IV）化合物的酰亚胺上的羰基还原为亚甲基，生成式（III）化合物；所述非质子溶剂是四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯或乙苯；所述还原剂为LiAlH₄；其中，所述脱保护基反应是将式（III）化合物先在碱的催化下与光气或三光气反应，再与相应的醇或胺反应，得到结构通式为（II）的化合物；其中，X是H、F、Cl、Br、I、NO₂、CH₃、CH₃CH₂、OCH₃、或OCH₃CH₂；其中，所述催化剂碱是三乙胺，三甲胺，二异丙基乙基胺，二乙胺，二丙胺，二丁胺，吡啶或DMAP之任意一种；其中，所述氧化反应是将式（II）化合物经过氧化剂氧化成二羧酸；其中，所述氧化剂是H₂O₂，O₃，KMnO₄或K₂Cr₂O₇；其中，所述环化脱羧反应是在酸性溶剂中环化脱羧生成式（I）化合物；其中，所述酸性溶剂为乙酸、乙酸酐或丙酸。