一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺

摘要

一种高纯度盐酸乐卡地平的合成工艺，本合成工艺包括以下三个步骤：(1)双乙烯酮与3-羟基丙腈在碱存在下酯化生成乙酰乙酸丙腈酯；(2)乙酰乙酸丙腈酯与3-硝基苯甲醛、3-胺基丁烯酸甲酯缩合关环并一锅法水解酸化得到乐卡地平母核；(3)在亚硫酰氯及DMF催化下酯化得到盐酸乐卡地平，通过结晶得到高纯盐酸乐卡地平。本发明工艺有步骤简单、反应条件温和可控、收率高等特点。

主权项

1.一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺，路线如下：（1）乙酰乙酸丙腈酯的制备在干燥的反应瓶中加入14.2g3-羟基丙腈、0.2g乙二胺，在充分搅拌下于室温滴加18g双乙烯酮，控温不高于75℃，搅拌反应2小时后，将反应液于70℃减压蒸至无蒸除物得浅黄色油状物，加入60ml二氯甲烷，50ml水洗2次，50ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压45℃蒸干，得30g浅黄色油状物，直接投下一步反应；（2）乐卡地平母核酸的合成在干燥的反应瓶中加入15.6g乙酰乙酸丙腈酯、17.5g3-硝基苯甲醛、50ml异丙醇、加入0.5g哌啶、0.3g乙酸的混合溶液，在充分搅拌下，加入12.5g3-胺基丁烯酸甲酯，室温至50℃搅拌反应12小时，降温至室温，水浴下加入新制备的5.8gKOH的异丙醇溶液20ml，搅拌反应2小时，于45℃减压蒸干溶剂，加入50ml水于50℃充分搅拌1小时，收集水相，重复3次，合并水相于水浴搅拌下用4M盐酸调PH=3～4，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗3次至PH稳定，用甲醇结晶得白色至浅黄固体；（3）盐酸乐卡地平的合成在干燥的反应瓶中加入16.7g母核，90mlDCM、3mlDMF,在N₂保护下于0℃～10℃滴加氯化亚砜5.5ml,在此温度下搅拌反应2～3小时，滴加侧链17.1g，搅拌反应5小时，TLC显示反应完全，加入100ml水，分液，有机相用100ml水洗2次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸干得油状物加入50mlDME搅拌过夜结晶，得浅黄色固体，过滤于60℃真空干燥，即得。