一种羟萘酸沙美特罗的制备方法

摘要

本发明属于化工技术领域，具体涉及一种羟萘酸沙美特罗的制备方法。本发明的羟萘酸沙美特罗的制备方法，包括如下步骤：a，中间体1的合成；b，中间体2的合成；c，中间体3即沙美特罗的合成；d，羟萘酸沙美特罗的合成。本发明的羟萘酸沙美特罗的制备方法工艺步骤缩短，原料便宜，而且革除了多步柱层析，降低了成本避免了高压加氢反应，这样不必使用高压釜，使用常用生产设备即可，反应条件温和，利于工业化生产。

主权项

一种羟萘酸沙美特罗的制备方法，包括下述的步骤：a，中间体1的合成将N‑苄基‑6‑（4‑苯丁氧基）己胺溶解于二氯甲烷中，降温至0‑5℃，加入N、N‑二异丙基乙胺，缓慢加入5‑溴代乙酰基‑2‑羟基苯甲醛的二氯甲烷溶液，85‑95分钟加入完毕，0‑5℃反应2小时，停止反应，将反应液用等量水洗涤一遍，硫酸镁干燥，加入硅胶拌料，过柱纯化，洗脱剂选用乙酸乙酯：正己烷=1：3，杂质被吸附在硅胶里，得到浅红色油状物，即中间体1；b，中间体2的合成将中间体1与甲醇、正己烷混合，降温至0℃，分3次加入硼氢化钠，保持温度在0‑5℃，加完后，在8‑12℃搅拌1小时，升至25‑30℃反应8‑12小时，分层，将甲醇层减压浓缩，加入水，用3M盐酸调pH值2‑3，在25‑30℃搅拌1小时，同时加入乙酸乙酯，分层，用乙酸乙酯再萃取一遍，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值10‑11，水洗，干燥，浓缩，得到中间体2；c，中间体3即沙美特罗的合成将中间体2、甲酸、甲醇、10%Pd/C投入到反应器中，40℃反应3小时，TLC监测反应完毕，停止反应，过滤，减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液pH值10‑11，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，得到产品加入乙酸乙酯进行重结晶，0℃搅拌结晶，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，得到沙美特罗；d，羟萘酸沙美特罗的合成将17份沙美特罗与7.52份的羟基萘甲酸分别溶于等量的甲醇中，其中沙美特罗与羟基萘甲酸的重量份比值单位为g：g，所用甲醇溶剂的量与沙美特罗用量比为7：17，其比值单位为g：ml，然后将羟基萘甲酸的甲醇溶液加到沙美特罗的甲醇溶液中，在25‑30℃，析出沉淀，在0‑℃度搅拌3小时，过滤，得到粗品用甲醇重结晶，即得到羟萘酸沙美特罗纯品。