靶向间皮素的重组免疫毒素

摘要

间皮素是一种存在于卵巢癌、间皮瘤和几种其它类型的人癌症的表面上的分化抗原。由于在正常组织间，间皮素仅存在于间皮细胞上，它代表一种用于抗体介导的细胞毒剂投递的良好靶物。本发明涉及改善的重组免疫毒素，其包含抗间皮素抗体(包括对间皮素具有特别高的亲和力的Fv分子)和假单胞菌外毒素模块，该假单胞菌外毒素模块已经修饰为降低其免疫原性和蛋白酶敏感性，并且对表达间皮素的细胞提供较好的细胞毒性。RIT非常适合于治疗表达间皮素的卵巢癌、胃癌、鳞状细胞癌、间皮瘤和其它恶性细胞。

主权项

一种嵌合分子，其包含具有式M‑L1‑FCS‑FL‑功能性PE域III的融合多肽，其中M是特异性结合间皮素的抗体，或其特异性结合间皮素的片段；L1由1至10个连续的氨基酸残基组成；FCS是弗林蛋白酶切割位点，其由能够被弗林蛋白酶切割的连续氨基酸残基组成；FL由3至8个连续的氨基酸残基组成，所述氨基酸残基独立选自甘氨酸和丝氨酸；功能性PE域III由在序列上与SEQ ID NO:1从位置395至613相同的连续氨基酸残基组成，任选地，所述连续氨基酸残基包含(i)与SEQ ID NO:1的609‑613对应的一个或多个残基的取代，(ii)甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、或异亮氨酸对与SEQ ID NO:1的位置490对应的位置处的精氨酸的取代，(iii)与SEQ ID NO:1的残基对应的一个或多个残基的取代，所述SEQ ID NO:1的残基维持PE域III的表位或亚表位的免疫原性，或(iv)(i)‑(iii)中任一项的组合。