新颖的二环含氮杂芳基TGR5受体调节剂,申请号CN201280031836.7-传众专利搜索

发明名称	新颖的二环含氮杂芳基TGR5受体调节剂
摘要	本发明提供新颖的式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐，其中m、Q、T、U、V、环A、X、Y、R<sub>3</sub>、R<sub>4</sub>、R<sub>4a</sub>、R<sub>5a</sub>、R<sub>5b</sub>、R<sub>5c</sub>、R<sub>5d</sub>、R<sub>5e</sub>、R<sub>6a</sub>、R<sub>6b</sub>和R<sub>6c</sub>如本文所定义，其为TGR5G蛋白偶联受体调节剂。TGR5G蛋白偶联受体调节剂适用于治疗、预防或减缓需要TGR5G蛋白偶联受体调节剂疗法的疾病进展。因此，本发明还涉及包含这些新颖的化合物的组合物和通过使用任何这些新颖的化合物或包含任何所述新颖的化合物的组合物来治疗与TGR5G蛋白偶联受体活性有关的疾病或病症的方法。<img file="DDA0000447802490000011.GIF" wi="1008" he="704" />
申请公布号	CN103619817A	申请公布日期	2014.03.05
申请号	CN201280031836.7	申请日期	2012.04.27
申请人	百时美施贵宝公司	发明人	J.A.罗布尔;李俊;L.J.肯尼迪;S.J.沃尔克;王海夏;W.N.沃什伯恩;S.阿迈德;吴克扬
分类号	C07D215/08(2006.01)I;C07D401/04(2006.01)I;C07D403/04(2006.01)I;C07D413/04(2006.01)I;C07D417/04(2006.01)I;A61K31/4709(2006.01)I;A61K31/553(2006.01)I;A61K31/554(2006.01)I;A61P3/00(2006.01)I;A61P9/00(2006.01)I;C07D401/14(2006.01)I;C07D413/14(2006.01)I	主分类号	C07D215/08(2006.01)I
代理机构	北京市柳沈律师事务所 11105	代理人	陈桉
主权项	1.式I化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药或盐：<img file="FDA0000447802470000011.GIF" wi="1098" he="838" />其中m为1或2；Q为CR<sub>2a</sub>R<sub>2</sub>、O、-CR<sub>2a</sub>R<sub>2</sub>-O-、S、SO或SO<sub>2</sub>；T为(C<sub>1</sub>-C<sub>5</sub>)-烷基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-烯基、(C<sub>5-10</sub>)-芳基或(C<sub>5-10</sub>)-杂芳基，所述基团都可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、<sup>2</sup>H、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、CN、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基或卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基且其中所述烷基链的碳原子可用选自N、O和S的杂原子替换；U为键、S、NR<sub>7a</sub>、O或(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；V为键、-CH<sub>2</sub>-、O或(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基；环A为5至6元芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、氧代、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、CN、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基和卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基且所述杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子；X为键、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>5-10</sub>)-芳基、(C<sub>5-10</sub>)-芳氧基、(C<sub>5-10</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>5-10</sub>)-芳基-氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>5-10</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基氧基或杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基，其中所述杂芳基为4至10元且含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任何烷基、芳基和杂芳基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、CN、-COOH、-NR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>、-OH、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基氧基和卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；Y为-(CR<sub>22</sub>R<sub>22a</sub>)<sub>n</sub>-W；W为氢、-OH、氰基、可任选地取代有一个或多个R<sub>20</sub>的杂芳基、可任选地取代有一个或多个R<sub>20</sub>的杂环基、-N(R<sub>18</sub>)R<sub>19</sub>、<img file="FDA0000447802470000021.GIF" wi="556" he="181" /><img file="FDA0000447802470000022.GIF" wi="1935" he="2408" /><img file="FDA0000447802470000031.GIF" wi="1902" he="1954" />其中所述氨基、羟基或酸性部分可连接在R<sub>18</sub>的任何位置；R<sub>2</sub>为氢、-OH、氧代、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基或卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；R<sub>2a</sub>为氢、-OH、氧代、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基或卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；或R<sub>2</sub>和R<sub>2a</sub>可任选地连接形成含有1至2个碳原子的连接基团；R<sub>3</sub>为氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基或卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；或R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>可任选地连接形成含有1至5个碳原子的连接基团，从而形成(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基环、卤代(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基环或芳基环；R<sub>4</sub>在每次出现时独立地为氢、-OH、卤素、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基；R<sub>4a</sub>在每次出现时独立地为氢、-OH、卤素、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基；或R<sub>3</sub>和R<sub>4</sub>可任选地连接形成含有1至5个碳原子的连接基团，从而与它们所连接的碳一起形成(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基环、卤代(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基环或芳基环；或R<sub>4</sub>和R<sub>4a</sub>可任选地连接形成含有1至4个碳原子的连接基团；R<sub>5a</sub>为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、CN、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基或卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；R<sub>5b</sub>为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、CN、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基或卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；R<sub>5c</sub>为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、CN、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基或卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；R<sub>5d</sub>为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、CN、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基或卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；R<sub>5e</sub>为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、CN、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基或卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；或R<sub>5a</sub>、R<sub>5b</sub>、R<sub>5c</sub>、R<sub>5d</sub>和R<sub>5e</sub>中的两个可与它们所连接的原子一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；R<sub>6a</sub>为氢、卤素或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基；R<sub>6b</sub>为氢、卤素或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基；R<sub>6c</sub>为氢、卤素或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基；R<sub>7a</sub>为氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基或-CO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；n为0至6；R<sub>16</sub>为H或-CN；R<sub>18</sub>在每次出现时独立地为(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、稠合(C<sub>3</sub>-C<sub>18</sub>)-环烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、(C<sub>5-10</sub>)-芳基、(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)-芳基(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基、杂芳基、杂芳基(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基、杂环基(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基或杂环基，所述基团都可任选地取代有一个或多个R<sub>20</sub>且其中所述杂芳基和杂环基为4至10元且含有1至4个选自N、O和S的杂原子；R<sub>19</sub>在每次出现时独立地为氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、(C<sub>6-10</sub>)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个R<sub>20</sub>；或R<sub>18</sub>和R<sub>19</sub>与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子且任选地取代有一个或多个R<sub>20</sub>；R<sub>20</sub>在每次出现时选自卤素、-OH、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-烯基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-炔基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基、氰基、氧代、硝基、-COOH、-SO<sub>3</sub>H、-CO(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-CO(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-芳基、-CO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-CONR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>、-NR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>、-NR<sub>28</sub>C(=O)NR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>、-NR<sub>28</sub>C(=NR<sub>29</sub>)NR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>、-SR<sub>28</sub>、-S(=O)(=NR<sub>28</sub>)R<sub>29</sub>、-S(-OH)R<sub>29</sub>、-S(=O)R<sub>29</sub>、-S(=O)<sub>2</sub>R<sub>29</sub>、-NR<sub>29</sub>CO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-NR<sub>28</sub>SO<sub>2</sub>R<sub>19</sub>、-O(C=O)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-O(C=O)NR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基COOH、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基OH、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基(NH<sub>2</sub>)COOH、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基CONR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-CO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR<sub>29</sub>)、-O-CR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>-P(=O)(OH)(OR<sub>29</sub>)、-P(=O)(OH)(OR<sub>29</sub>)、(C<sub>6-10</sub>)芳基、(C<sub>6-10</sub>)芳基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>6-10</sub>)芳氧基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-烯基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-炔基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-CO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-CONR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>、-NR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>、-N(R<sub>28</sub>)R<sub>29</sub>R<sub>29</sub>、-O(C=O)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-O(C=O)NR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基COOH、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基OH、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基(NH<sub>2</sub>)COOH、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基CONR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-CO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR<sub>29</sub>)、-O-CR<sub>28</sub>R<sub>29</sub>-P(=O)(OH)(OR<sub>29</sub>)、-P(=O)(OH)(OR<sub>29</sub>)、-S(=O)<sub>2</sub>OH、(C<sub>6-10</sub>)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基和卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基；R<sub>22</sub>在每次出现时独立地为氢、-OH、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、(C<sub>6-10</sub>)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、-OH、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、CN、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基和卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；R<sub>22a</sub>在每次出现时独立地为氢、-OH、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、(C<sub>6-10</sub>)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、-OH、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基、CN、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基和卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；R<sub>28</sub>和R<sub>29</sub>在每次出现时独立地为氢、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基或(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基，其中所述环烷基和烷基可任选地取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、-OH、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-烯基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-炔基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CO(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-CO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-CONR<sub>38</sub>R<sub>39</sub>、-NR<sub>38</sub>R<sub>39</sub>、-O(C=O)-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-O(C=O)NR<sub>38</sub>R<sub>39</sub>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基COOH、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基OH、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基(NH<sub>2</sub>)COOH、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基CONR<sub>38</sub>R<sub>39</sub>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-CO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、-O-P(=O)(OH)(OR<sub>39</sub>)、-O-CR<sub>38</sub>R<sub>39</sub>-P(=O)(OH)(OR<sub>39</sub>)、-P(=O)(OH)(OR<sub>39</sub>)、-S(=O)<sub>2</sub>OH、(C<sub>6-10</sub>)芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基和卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基；或R<sub>28</sub>和R<sub>29</sub>与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子；R<sub>38</sub>和R<sub>39</sub>在每次出现时独立地为氢或(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基；或R<sub>38</sub>和R<sub>39</sub>与它们所连接的氮一起形成3至8元环，所述环可任选地含有1至4个选自N、O和S的杂原子。
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