一种阿齐沙坦的工业化生产方法

摘要

本发明提供一种阿齐沙坦的工业化生产方法，该方法包括以下步骤：1）将盐酸羟胺与有机碱或无机碱在极性非质子性溶剂中置换并离心得均相体系，加入坎地沙坦C6烷基酯（式IV所示化合物），温度90～110℃反应，得式III化合物；2）将式III化合物与羰基化试剂溶解于极性非质子性溶剂中，加入有机碱或无机碱，0~40℃反应，得式II化合物，再经碱水解得阿齐沙坦。本发明的制备方法大大减少了阿齐沙坦的制造成本，避免了使用昂贵与不稳定的羟胺溶液，降低了反应温度，使产品品质得到更好的提高，达到药用级别的要求，单杂全部控制在0.1%以下，优于欧盟ICH的要求。

主权项

1.一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于：具体操作步骤如下：（1）按照摩尔比1∶1～1∶3将盐酸羟胺与有机碱或无机碱加入极性非质子性溶剂中，在温度20～70℃条件下置换；所产生的不溶物经离心分离得均相体系，再加入1摩尔量的坎地沙坦C6烷基酯，坎地沙坦C6烷基酯的结构式如式IV所示，在温度90～110℃条件下保温反应15～30小时，冷却降温加水析晶；所得结晶物经异丙醇重结晶，得到式III所示化合物；式IV所示化合物中R为C1～C4烷基，式III所示化合物中R为C1～C4烷基；（2）按照摩尔比1∶1～1∶5将式III所示化合物与羰基化试剂溶解于极性非质子性溶剂中，滴加或缓缓加入有机碱或无机碱，保持反应体系温度0～40℃，反应至原料残留小于1%，加水稀释并用盐酸酸化至pH值为2～3，冷却析晶，结晶用丙酮回流重结晶，得到式II所示化合物；（3）按照摩尔比1∶1～1∶4将式II所示化合物加到氢氧化钠溶液中，在温度40～60℃条件下反应至原料残留小于1%，用盐酸调节pH值至3～4，析晶得粗品式I所示化合物，按照重量比为1∶10～1∶20再将粗品式I所示化合物和混合有机溶剂加热至溶解；降温析晶，过滤、干燥得到单一、稳定晶型的式I所示化合物；式I所示化合物为阿齐沙坦，其熔点为188～192℃，其纯度符合ICH Q3a药用要求；式II所示化合物中R为C1～C4烷基。