一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用

摘要

一种阿西替尼中间体的制备方法以及中间体在制备阿西替尼中的应用，一种阿西替尼中间体3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的制备方法：6-硝基吲唑在催化剂作用下与3,4-二氢-2H-吡喃反应，对N-H位上保护基团四氢-2H-吡喃-2-基，然后在3位上碘反应，得到高收率的关键中间体，中间体在制备阿西替尼中的应用：中间体与2-乙烯基吡啶进行Heck偶联反应，接着相继进行硝基还原和重氮化反应上碘，最后与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺对接再脱保护制备得到阿西替尼，涉及的主要起始物料皆为市场上容易购买的原料，收率高且分子经济效率高，是一种高效绿色环保工艺方法，适用于工业化大生产。

主权项

1.一种阿西替尼的中间体为3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（I），其化学结构式为：（I）其特征是，中间体（I）的制备方法，包括以下步骤：(1) 6-硝基吲唑溶于非质子溶剂中，加入3,4-二氢-2H-吡喃和催化剂，6-硝基吲唑在催化剂作用下与3,4-二氢-2H-吡喃反应，对N-H位上保护基团，制备得到6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，反应方程式为：其中，3,4-二氢-2H-吡喃的用量为1~3当量；非质子溶剂为乙腈、乙酸乙酯、甲苯或二甲苯；催化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌、对甲苯磺酸或甲磺酸；反应温度为70~90℃，反应时间为1~4小时；(2) 6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑溶于极性非质子溶剂中，加入碘和无机碱缚酸剂，反应得到3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（I），反应方程式为：           （I）其中，极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺；无机碱缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化锂；反应温度为20~40℃，反应时间为8~20小时。