氚标记二甲氧苄啶的制备方法

摘要

本发明属于放射性化学合成领域，具体涉及一种氚标记二甲氧苄啶的制备方法。二甲氧苄啶是一种抗菌增效剂。本发明以3,4-二甲氧基-5-溴-苯甲醛为原料，经过Knoevenagel反应和成环反应，合成得到5-溴-二甲氧苄啶，最后采用微量合成方法，以钯碳(Pd/C)为催化剂，5-溴-二甲氧苄啶与氚气发生还原脱溴反应，同时交换上氚，生成高比活度（22.08Ci/g）、高放化纯度（≥98%）和高化学纯度（≥98%）的5-3H-二甲氧苄啶。本发明合成的氚标记二甲氧苄啶作为放射性示踪剂可以为系统展开二甲氧苄啶在动物体内吸收、分布、代谢及残留消除规律研究提供物质基础，同时也为同类药物的氚标记提供了方法参考。

主权项

一种氚标记二甲氧苄啶的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：(1)在配有温度计，搅拌器和恒压滴液漏斗的反应容器中配制质量浓度为10%～25%的甲醇钠/甲醇溶液，在0～10℃下缓慢滴加丙烯腈，所述甲醇钠与丙烯腈物质量的比例为1:1～5:1，控制反应温度为25℃，反应1h后，向反应液中加入3,4‑二甲氧基‑5‑溴‑苯甲醛，其与丙烯腈物质量的比例为1:1～1:5，保持反应温度50℃，4h后停止反应，向反应混合物加入等体积的水，减压蒸除甲醇后所得水相用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯溶剂萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂即得到黄色油状物α‑(甲氧基甲基)‑3,4‑二甲氧基‑5‑溴‑肉桂腈；(2)按步骤(1)的方法配制甲醇钠/甲醇溶液，加入碳酸胍和α‑(甲氧基甲基)‑3,4‑二甲氧基‑5‑溴‑肉桂腈，所述甲醇钠和碳酸胍与α‑(甲氧基甲基)‑3,4‑二甲氧基‑5‑溴‑肉桂腈的物质量的比例分别为3～10：1和1～5：1，回流反应4～8h，停止反应，将反应液倾入冰水中，析出黄色固体物质，过滤后将滤饼以甲醇多次重结晶，得产物5‑溴‑二甲氧苄啶；(3)准确称取50mg5‑溴‑二甲氧苄啶放入3ml反应瓶中，加入2mL甲醇使之完全溶解，加入25mg10%浓度的钯碳，在氚化装置上通入高纯氚气，调整反应压强为100～760mmHg，于25～50℃条件下反应2‑4h后离心除去Pd/C，反应液减压除去甲醇，得到产物氚标记二甲氧苄啶粗品；(4)将步骤（3）所得到的产物用制备液相进行分离纯化，制备条件为：Venusil XBP‑C18色谱柱：10μm，21.5×150mm，流动相甲醇与按体积比为1：1的0.05%浓度的氨水，流速5.0mL/min，紫外检测波长280nm，柱温30℃；收集保留时间与二甲氧苄啶相对应的流动相组分，合并后除去溶剂得产物5‑3H‑二甲氧苄啶。