嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用

摘要

本发明公开了一种具有式（Ⅰ），（Ⅱ）或（Ⅲ）结构的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。该化合物可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能够选择性作用于EGFR L858R/T790M以及EGFR E745 A750/T790M肺癌细胞。对比野生型癌细胞,该类化合物的IC50要高10倍，100倍甚至1000倍的数量级差别。该类化合物是一类新颖的能够克服现有EGFR-TKI耐药的并具有选择性的蛋白激酶抑制剂。

主权项

1.具有式（Ⅰ），（Ⅱ）或（Ⅲ）结构的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：其中n=1～3R₁任选自：1）H；2）C₁～C₅烷基；3）C₃～C₆环烷基；4）C₁～C₅含氟烷基；5）(CH₂)_nX，n=0～6,X为羟基，氨基，C₁～C₆含杂原子烷基，C₃～C₇杂环基；A₁,A₂,A₃,A₄,A₅任选自：卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，C₁～C₆烷基，C₃～C₆环烷基，C₁～C₆含氟烷基，C₁～C₆含杂原子烷基，C₁～C₇杂环基以及上述烷基形成的酯，酰胺，砜，亚砜，脲；R₂任选自：1）H；2）C₁～C₅烷基；3）C₃～C₆环烷基；4）C₁～C₅含氟烷基；5）芳基；6）杂环基；R₃任选自：1）H；2）卤素；3）氨基，羟基，氰基，硝基；4）C₁～C₅烷基；5）C₃～C₆环烷基；6）芳基；W任选自：CH₂,CH₂CH₂,O,S,NH,NR；R为烷基或芳基；R₄任选自：1）H;2）卤素；3）C₁～C₅烷基；4）C₃～C₆环烷基；5)芳基；以上所述环烷基、芳基可任选被0，1，2或3个任选自R₅的取代基取代；R₅任选自：1）H；2）卤素；3）C₁～C₃烷基；4）C₃～C₆环烷基；5）C₁～C₃烷氧基；6）C₁～C₃含氟烷基；7）杂环基；8）C₀～C₃亚烷基-杂环基；9）苯基。