| 摘要 |
1. Способ конструирования лиганда, который ковалентно связывается с белком-мишенью, и этот способ включает(А) создание структурной модели обратимого лиганда, состыкованного в пределах, или вблизи, лиганд-связывающего сайта в белке-мишени;(В) идентифицирование остатка лизина белка-мишени в, или вблизи, лиганд-связывающем(его) сайте(а), который находится на расстоянии меньше чем около 15Å от обратимого лиганда после того, как обратимый лиганд состыкован в, или вблизи, лиганд-связывающего сайта,(С) создание, по крайней мере, структурной модели, по крайней мере, одного соединения лиганд-боеголовка, состыкованного в пределах, или вблизи, лиганд-связывающего сайта, где соединение лиганд-боеголовка включает обратимыйлиганд на стадии(b) или его часть, боеголовку, содержащую реакционноспособную химическую часть, и необязательно связывающую единицу-Tether, и(D) идентифицирование соединения лиганд-боеголовкачья структурная модельпозволяетостатку лизина на стадии (В) легко принять конформацию, которая вынуждает первичную аминогруппу боковой цепи остатка лизинаоказаться в пределах связь-образующей близости электрофила боеголовки.2. Способ по п.1, дополнительно включающий:E) образование, для соединения лиганд-боеголовка, идентифицированного на стадии (D), ковалентного аддукта лиганд-белок путем образования ковалентной связи между первичной аминогруппой боковой цепи остатка лизина, идентифицированного на стадии (В), и электрофилом боеголовки в соединении лиганд-боеголовка,идентифицированном на стадии(D), при сохранении, по существу, нековалентных взаимодействий между фармакофором лиганда и лиганд-связывающим сайтом.3. Спосо� |
