对pI3K 110δ具有选择性的苯并氧氮杂*化合物及使用方法,申请号CN201280014479.3-传众专利搜索

发明名称	对pI3K 110δ具有选择性的苯并氧氮杂*化合物及使用方法
摘要	苯并氧氮杂<img file="DPA0000178349580000011.GIF" wi="40" he="44" />式I化合物，包括其立体异构体、互变异构体、代谢物和可药用盐，可用于抑制PI3K的δ同工型，以及用于治疗由脂质激酶介导的病症例如炎症、免疫性病症和癌症。公开了使用式I化合物在哺乳动物细胞中体外、原位和体内诊断、预防或治疗此类病症或相关病理性疾患的方法。<img file="DPA0000178349580000012.GIF" wi="479" he="438" />
申请公布号	CN103562210A	申请公布日期	2014.02.05
申请号	CN201280014479.3	申请日期	2012.03.20
申请人	弗·哈夫曼-拉罗切有限公司	发明人	R·埃利奥特;E·甘西亚;R·海尔德;T·赫夫龙;B·萨菲纳;E·M·苏厄德;S·施塔本;D·P·萨瑟琳;B·瓦什考伊茨;魏斌清
分类号	C07D498/04(2006.01)I;C07D498/14(2006.01)I;C07D519/00(2006.01)I;A61K31/553(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I;A61P37/00(2006.01)I;A61P19/00(2006.01)I;A61P31/12(2006.01)I;A61P5/00(2006.01)I;A61P3/00(2006.01)I;A61P25/00(2006.01)I	主分类号	C07D498/04(2006.01)I
代理机构	北京市中咨律师事务所 11247	代理人	陈润杰;黄革生
主权项	1.选自式I的化合物：<img file="FPA0000178349590000011.GIF" wi="538" he="431" />及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中：Z<sup>1</sup>是CR<sup>1</sup>或N；Z<sup>2</sup>是CR<sup>2</sup>或N；Z<sup>3</sup>是CR<sup>3</sup>或N；Z<sup>4</sup>是CR<sup>4</sup>或N；其中Z<sup>1</sup>、Z<sup>2</sup>、Z<sup>3</sup>和Z<sup>4</sup>中没有一个、有一个或两个为N；R<sup>1</sup>和R<sup>4</sup>独立选自：H、F、Cl和C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基；R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>独立选自：H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR<sup>10</sup>、-CO<sub>2</sub>R<sup>10</sup>、-C(＝O)N(R<sup>10</sup>)OR<sup>11</sup>、-C(=NR<sup>10</sup>)NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-C(=O)NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-NO<sub>2</sub>、-NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-NR<sup>12</sup>C(＝O)R<sup>10</sup>、-NR<sup>12</sup>C(=O)OR<sup>11</sup>、-NR<sup>12</sup>C(=O)NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-NR<sup>12</sup>C(＝O)(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-NR<sup>12</sup>(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-NR<sup>12</sup>(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)OR<sup>10</sup>、-NR<sup>12</sup>(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)C(=O)NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-OR<sup>10</sup>、-SR<sup>10</sup>、-S(O)R<sup>10</sup>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>10</sup>、-S(O)<sub>2</sub>NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>，-S(O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-S(O)<sub>2</sub>-(具有3-20个环原子的杂环基)、-S(O)<sub>2</sub>-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(C<sub>6</sub>-C<sub>20</sub>芳基)、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-C(＝O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-O-(具有3-20个环原子的杂环基)、-O-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-C(=O)NR<sup>10</sup>(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-C(=O)NR<sup>10</sup>(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)NR<sup>10</sup>C(=O)OR<sup>11</sup>、-C(=O)NR<sup>10</sup>(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)NR<sup>10</sup>C(=O)R<sup>11</sup>、-C(=O)NR<sup>10</sup>(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)R<sup>10</sup>、C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>炔基、C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、C<sub>6</sub>-C<sub>20</sub>芳基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>碳环基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基)、-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基)、-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C<sub>6</sub>-C<sub>20</sub>芳基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基)-(C<sub>6</sub>-C<sub>20</sub>芳基)、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>碳环基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>碳环基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(C<sub>6</sub>-C<sub>20</sub>芳基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-C(=O)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)C(=O)OR<sup>10</sup>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)C(=O)NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)NR<sup>12</sup>C(=O)R<sup>10</sup>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)OR<sup>10</sup>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-NR<sup>10</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-NR<sup>10</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-NR<sup>10</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-NHC(=O)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>，和-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C<sub>1</sub>—C<sub>12</sub>烷基)-NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>，其中R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>中的至少一个不为H；A是具有5—20个环原子的杂芳基；R<sup>10</sup>、R<sup>11</sup>和R<sup>12</sup>独立选自：H、C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(C<sub>6</sub>-C<sub>20</sub>芳基)、-(C<sub>1</sub>-C<sub>12</sub>亚烷基)-(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>碳环基)、C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>炔基、C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、C<sub>6</sub>-C<sub>20</sub>芳基和具有5-20个环原子的杂芳基，其每一个任选地被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH<sub>3</sub>、-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>、-CH<sub>2</sub>OH、-CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub>、-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH、-C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>OH、-CH<sub>2</sub>C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>OH、-CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)OH、-CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H、-CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、-CH<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>、-CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>、-CN、-CF<sub>3</sub>、-CO<sub>2</sub>H、-C(O)CH<sub>3</sub>、-C(O)CH(OH)CH<sub>3</sub>、-CO<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、-CONH<sub>2</sub>、-CONHCH<sub>3</sub>、-CON(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>、-C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>CONH<sub>2</sub>、-NH<sub>2</sub>、-NO<sub>2</sub>、-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>、-N(CH<sub>3</sub>)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>CONH<sub>2</sub>、-N(CH<sub>3</sub>)CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>S(O)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、-NHCOCH<sub>3</sub>、-NHS(O)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、=O(氧代)、-OH、-OCH<sub>3</sub>、-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、-OCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH、-OP(O)(OH)<sub>2</sub>、-SCH<sub>3</sub>、-S(O)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、-S(O)<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-S(O)<sub>2</sub>N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>、-CH<sub>2</sub>S(O)<sub>2</sub>NHCH<sub>3</sub>、-CH<sub>2</sub>S(O)<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、-S(O)<sub>2</sub>NHCH<sub>3</sub>、-S(O)<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4-甲基哌嗪-1-基和4-吗啉基；或R<sup>10</sup>和R<sup>11</sup>与它们连接的氮原子一起形成具有3-20个环原子的杂环基环或具有5—20个环原子的杂芳基，其每一个任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CH<sub>3</sub>、-CH<sub>2</sub>OH、-CH<sub>2</sub>C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>、-CN、-CF<sub>3</sub>、-CO<sub>2</sub>H、-CONH<sub>2</sub>、-CONHCH<sub>3</sub>、-NO<sub>2</sub>、-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>、-NHCOCH<sub>3</sub>、-NHS(O)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、-OH、氧代、-OCH<sub>3</sub>、-OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、-S(O)<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-S(O)<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>、-CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>、-CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>、-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH和-C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>OH；且其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、R<sup>10</sup>、-SR<sup>10</sup>、-S(O)<sub>2</sub>R<sup>10</sup>、-S(O)<sub>2</sub>NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-NR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、-NR<sup>12</sup>C(O)R<sup>10</sup>、-CO<sub>2</sub>R<sup>10</sup>、-C(O)R<sup>10</sup>、<sub>-</sub>CONR<sup>10</sup>R<sup>11</sup>、氧代和-OR<sup>10</sup>；其中对p110δ的IC50结合活性比对p110α的IC50结合活性低十倍或更多倍。
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