一种利奈唑胺衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种利奈唑胺衍生物的制备方法，本发明通过大量实验筛选，确定最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应溶剂等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，可实现工业化大生产。本发明制备得到的波生坦代谢物羟基波生坦生物利用度更高，直接能发挥抗高血压的功效，不良反应更低。

主权项

一种利奈唑胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取摩尔比为1：1~1：2的利奈唑胺中间体1和苄溴，在碱性条件下，20℃~80℃反应12~48小时制得中间体2；(2)取步骤(1)制备得到的中间体2和环氧氯丙烷，在碳酸钠或碳酸钾碱性条件下，在催化剂碘化钾或碘化钠作用下，在60℃~90℃；反应时间12‑48小时，制备得到中间体3；    (3)取中间体3在氨气饱和的甲醇溶液中，在20℃~80℃下开环反应24‑48小时，得到中间体4；    (4)取摩尔比为1：0.8~1.5的中间体4和乙酰化试剂，在二氯甲烷，四氢呋喃或N‑N‑二甲基甲酰胺溶剂中，在吡啶或三乙胺碱性条件下，在0℃~60℃下反应制备得到中间体5；(5)取中间体5加入甲醇，乙醇或异丙醇溶剂，在钯碳或雷尼镍催化作用下，通入1~5个大气压的氢气，反应3~8小时，氢化得到利奈唑胺衍生物（Ⅰ）。