一种硼替佐米工艺的改进方法

摘要

本发明属药物合成领域，具体涉及一种药物化合物——硼替佐米工艺的改进方法，以N-三氟乙酰基-L-苯丙氨酸、αR)-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸三氟乙酸盐为原料，通过缩合、脱保护、耦联等步骤制得，通过优化原料及配比、控制反应条件和合适的处理过程，有效的避免了副反应的发生，使产品收率和纯度有较大提高，四步总收率在50％以上，液相检测纯度达99.83％。

主权项

1.一种硼替佐米工艺的改进方法，步骤如下：(1)将N-三氟乙酰基-L-苯丙氨酸(化合物VII)加入二氯甲烷中，搅拌加入缩合剂、(αR)-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸三氟乙酸盐(化合物VI)，加三乙胺调pH值后保温反应，反应完毕后处理得(αR)-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物V)(2)将(αR)-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-N-(N-三氟乙酸基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物V)加入甲醇溶液中，搅拌缓慢通入氯化氢气体，减压浓缩出现大量固体，抽滤、得化合物D(αR)-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-N-苯基丙胺基-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯盐酸盐(化合物III)(3)将(αR)-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-N-苯基丙胺基-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯盐酸盐(化合物III)溶于二氯甲烷溶液中，依次加入吡嗪甲酸(化合物IV)、缩合剂、傅酸剂搅拌反应，经后处理得(αR)-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物II)(4)将(αR)-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-N-(N-吡嗪基-苯基丙胺基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酯(化合物II)溶于甲醇中，搅拌加入正己烷，降温在0-5℃缓慢滴加三氟乙酸水溶液，然后加入异丁基硼酸搅拌反应，反应完毕经后处理后减压浓缩得硼替佐米粗品，再用6倍量乙酸乙酯在氮气保护下，加活性碳脱色，过滤，析晶，抽滤，40℃减压干燥后，得白色无定形固体即为纯净的硼替佐米[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(化合物I)