一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法

摘要

本发明公开了一种式(I)化合物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，是以式(XI)化合物1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐为原料，依次经过酯化反应、氧化反应、环化脱羧反应、羰基缩酮保护反应、还原反应、羟基上易离去环合基团反应、脱易离去基团环化反应、脱去取代苄基反应、N原子上PG反应、脱缩酮保护基反应，得到所述如式(I)所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物；本发明反应条件温和，原料易得价廉，合成路线简单，产率较高，产物氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物作为一类重要的医药中间体，广泛适用于工业化规模生产。

主权项

1.一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，是以式(XI)化合物1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐为原料，依次经过酯化反应、氧化反应、环化脱羧反应、羰基缩酮保护反应、还原反应、羟基上易离去环合基团反应、脱易离去基团环化反应、脱去取代苄基反应、N原子上PG反应、脱缩酮保护基反应，得到所述如式(I)所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物；其反应路线为：其中，R₁是Me、Et、Pr、Bu；R₂是CH₃、CH₃CH₂；或，两个R₂共同构成(CH₂)₂；R₃是Ms、Ts或Tf；R₄是H、F、Cl、Br、I、NO₂、CH₃、CH₃CH₂、OCH₃、或OCH₃CH₂在苯环上的一取代，二取代或三取代；PG是其中，所述酯化反应在醇溶剂中，在酸的催化下，式(XI)化合物1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酐酯化得到式(X)；其中，所述醇为甲醇，乙醇，丙醇或丁醇；所述酸为HCl，HBr，H₂SO₄，CF₃COOH或TsOH；其中，所述氧化反应是将式(X)化合物经氧化剂氧化成式(IX)的二羧酸；其中，所述氧化剂是H₂O₂，O₃，KMnO₄或K₂Cr₂O₇；其中，所述环化脱羧反应是在酸性溶剂中环化脱羧生成式(VIII)化合物；其中，所述酸性溶剂为乙酸、乙酸酐或丙酸；其中，所述羰基缩酮保护反应是在溶剂中在酸的催化下，式(VIII)化合物与对应的醇反应生成缩酮形式的式(VII)化合物；其中，所述溶剂为苯或甲苯；所述酸为HCl，HBr，H₂SO₄，H₃PO₄，AcOH，CF₃COOH，TsOH或草酸；所述醇为甲醇，乙醇，丙醇，乙二醇，丙二醇或2,2-二甲基丙二醇；其中，所述还原反应是在非质子溶剂中以还原剂将式(VII)化合物的酯基还原为羟基甲基，生成式(VI)化合物；其中，所述非质子溶剂是四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯或乙苯；所述还原剂为LiAlH₄；其中，所述羟基上易离去环合基团反应是在二氯甲烷中，式(VI)化合物在低温和碱存在下与R₃的卤代物反应得到式(V)化合物；其中，R₃为Ms、Ts或Tf；所述碱为K₂CO₃，KHCO₃，KOH，KOMe，KOEt，KO^tBu，KOPr，Na₂CO₃，NaHCO₃，NaOH，NaOMe，NaOEt，NaOPr，NaH，KH，CaH₂，吡啶，三乙胺或二异丙基乙基胺；低温为0℃；其中，所述脱易离去基团环化反应是在二氯甲烷溶剂中，式(V)化合物与带取代基苄胺于65℃下反应得到式(IV)化合物；其中，所述脱去取代苄基反应是在极性溶剂中，在金属催化下，通过H₂将式(IV)化合物还原脱去，得到式(III)化合物；其中，所述极性溶液为甲醇，乙醇；所述金属为Pd／C，Pd(OH)₂／C；其中，所述N原子上PG反应是在THF溶剂中碱性条件下，式(III)化合物与PG的卤代物反应得到式(II)化合物；所述碱为K₂CO₃，KHCO₃，KOH，KOMe，KOEt，KO^tBu，KOPr，Na₂CO₃，NaHCO₃，NaOH，NaOMe，NaOEt，NaOPr，NaH，KH，CaH₂，吡啶，三乙胺或二异丙基乙基胺；其中，所述脱缩酮保护反应是式(II)化合物在乙酸乙酯和水的混合溶剂，在酸的催化下脱去保护醇得到式(I)化合物；所述酸为HCl，HBr，H₂SO₄，H₃PO₄，AcOH，CH₃COOH，CF₃COOH，TsOH或草酸。