| 发明名称 | 二环和三环吲唑-取代的1,4-二氢吡啶衍生物及其用途 | ||
| 摘要 | 本发明涉及新的具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的二环和三环吲唑-取代的1,4-二氢吡啶衍生物，其制备方法及其用于治疗c-Met-介导的疾病或c-Met-介导的病症，特别是癌症和其它增殖性疾病的用途。 | ||
| 申请公布号 | CN102348702B | 申请公布日期 | 2014.01.29 |
| 申请号 | CN201080008285.3 | 申请日期 | 2010.02.05 |
| 申请人 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 发明人 | M.米歇尔斯;M.福尔曼;A.瓦卡洛波洛斯;K.齐默曼;M.洛贝尔;N.特伊施;袁沈东 |
| 分类号 | C07D401/04(2006.01)I;C07D471/04(2006.01)I;C07D491/048(2006.01)I;C07D491/052(2006.01)I;C07D491/147(2006.01)I;C07D491/153(2006.01)I;C07D495/04(2006.01)I;A61K31/4353(2006.01)I;A61K31/4355(2006.01)I;A61K31/436(2006.01)I;A61K31/437(2006.01)I;A61K31/438(2006.01)I;A61K31/4427(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D401/04(2006.01)I |
| 代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人 | 温宏艳;林森 |
| 主权项 | 1.式(I)化合物或其药学可接受的盐，<img file="2010800082853100001DEST_PATH_IMAGE001.GIF" wi="201" he="218" />其中A 为-C(=O)-或-S(=O)<sub>2</sub>-,D 为-CR<sup>6A</sup>R<sup>6B</sup>-、-O-或-NR<sup>7</sup>-，其中 R<sup>6A</sup>, R<sup>6B</sup>和R<sup>7</sup>独立地为氢或任选被羟基或至多三个氟原子取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基，E 为-CR<sup>8A</sup>R<sup>8B</sup>-或*-CR<sup>8A</sup>R<sup>8B</sup>-CR<sup>8C</sup>R<sup>8D</sup>-**，其中* 表示与二氢吡啶环连接，** 表示与D基团连接，和R<sup>8A</sup>、R<sup>8B</sup>、R<sup>8C</sup>和R<sup>8D</sup>独立地为氢、氟代或任选被羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基或至多三个氟原子取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基，或R<sup>8A</sup>和R<sup>8B</sup>与它们连接的碳原子一起结合形成环丙基或环丁基环，R<sup>1</sup> 选自氢、氯代、溴代、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基和苯并-1,4-二氧杂环己烷基，其中(i) 所述(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-至10-元杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、氯代、溴代、二氟甲基、三氟甲基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基和4-至6-元杂环烷基，其中所述(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基和二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基取代基的烷基又任选被羟基或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基取代，和(ii) 所述(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、三氟甲基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-至10-元杂芳基，其中所述(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-至10-元杂芳基取代基又任选被一个或两个残基取代，所述残基独立地选自氟代、氯代、溴代、二氟甲基、三氟甲基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基和二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基，或R<sup>1</sup> 为式-NR<sup>9A</sup>R<sup>9B</sup>或-OR<sup>10</sup>的基团，其中R<sup>9A</sup>和R<sup>9B</sup>独立地选自氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基和4-至7-元杂环烷基，其中(i) 所述(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基和4-至7-元杂环烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、二氟甲基、三氟甲基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基和二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基，和(ii) 所述(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、三氟甲基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-至10-元杂芳基， 其中所述(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-至10-元杂芳基取代基又任选被一个或两个残基取代，所述残基独立地选自氟代、氯代、溴代、二氟甲基、三氟甲基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基和二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基，或R<sup>9A</sup>和R<sup>9B</sup> 与它们连结的氮原子一起结合形成4-至7-元杂环烷基环，其可以含有选自N、O和S的第二环杂原子，并且其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、氧代、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基和(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基，R<sup>10</sup> 选自(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基和4-至7-元杂环烷基，其中(i) 所述(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基和4-至7-元杂环烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、二氟甲基、三氟甲基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基和二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基，和(ii) 所述(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、三氟甲基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-至10-元杂芳基，其中所述(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-至10-元杂芳基取代基又任选被一个或两个残基取代，所述残基独立地选自氟代、氯代、溴代、二氟甲基、三氟甲基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、氧代、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基和二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基，R<sup>2</sup> 为氢、氟代、氯代或甲基，R<sup>3</sup> 为氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基或环丙基，R<sup>4</sup> 为氰基或氨基羰基，R<sup>5</sup> 选自(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基，其中(i) 所述(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟代、氯代、溴代、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基和二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基，和(ii) 所述(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基任选被至多三个氟原子或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自三氟甲基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基， 其中所述(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基和二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基取代基的烷基又任选被至多三个氟原子或一个或两个残基取代，所述残基独立地选自三氟甲基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基、二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基和4-至7-元杂环烷基，以及其中所述(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基和5-或6-元杂芳基又任选被一个或两个残基取代，所述残基独立地选自氟代、氯代、氰基、三氟甲基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、氧代、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基、氨基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基和二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基，或R<sup>5</sup> 为(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基羰基 或二-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基氨基羰基，或R<sup>3</sup>和R<sup>5</sup>与它们连接的氮和碳原子一起结合形成下式所示的稠环，<img file="2010800082853100001DEST_PATH_IMAGE002.GIF" wi="125" he="122" />其中G 为-CH<sub>2</sub>-、-C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>-、-CH(CF<sub>3</sub>)-、-O-或-NR<sup>11</sup>-，其中R<sup>11</sup> 为氢或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基，和R<sup>12A</sup>和R<sup>12B</sup>独立地为氢或氟代，或R<sup>4</sup>和R<sup>5</sup>与它们连接的碳原子一起结合形成下式所示的稠和内酯或内酰胺环，<img file="2010800082853100001DEST_PATH_IMAGE003.GIF" wi="234" he="117" />其中M 为-O-或-NR<sup>13</sup>-，其中R<sup>13</sup> 为氢或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基。 | ||
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