一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法

摘要

本发明公开了一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法，以化合物1——2,3-二甲基吡啶为起始原料，经过氧化、硝化、取代、醇化、氯甲基化制备而成。氧化反应采用了双氧水-冰乙酸体系的同时，使用了浓H₂SO₄作催化剂；硝化反应完成后的混酸溶液使用弱碱性的Na₂CO₃中和；取代反应中，溶剂用乙腈代替二甲亚砜，并采用最后加入硝基原料的加料顺序；重排反应采用边反应边蒸去副产物乙酸和碱式水解的工艺；氯甲基化反应中，反应采用-10~10℃的较低温度。本发明方法通过优化现有的反应条件与工艺，反应效率及总产率高，溶剂回收率高，更加经济环保地合成出系列目标产物。

主权项

1. 一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法，以化合物1——2, 3-二甲基吡啶为起始原料，经过氧化、硝化、取代、醇化、氯甲基化制备而成，其特征在于各反应原料、工艺和条件为：（1）氧化：将化合物1在搅拌条件下加入一定量的冰乙酸和催化量的浓硫酸，加热至80~110℃之间，逐滴加入质量浓度为30±2% 的H₂O₂，保温反应直至TLC检测反应转化完全，加还原剂分解多余的H₂O₂，用淀粉碘化钾试纸检测至不再呈蓝色来判断还原剂用量，减压蒸馏除去乙酸和水，得化合物2——2,3-二甲基吡啶-N-氧化物；所述冰乙酸体积是化合物1体积的2~4倍，所述双氧水用量是化合物1物质的量的1.25~1.75倍；所述浓硫酸用量为化合物1质量的3~5%；（2）硝化：冰水浴下，向化合物2中加入适量浓H₂SO₄，搅拌并升温至80~90℃，缓慢滴加由质量浓度为98%的浓H₂SO₄和质量浓度为63~67%的浓HNO₃配成的混酸，碱液吸收尾气，保温反应直至TLC检测反应结束；将反应液冷却后倒入碎冰，用Na₂CO₃过饱和溶液中和至pH = 8~10，有黄色固体析出，氯仿萃取，干燥、过滤、旋干，得黄色固体，用少量乙醇重结晶，得到高纯度的化合物3——4-硝基-2, 3-二甲基吡啶-N-氧化物；所述的混酸中浓H₂SO₄、浓HNO₃的体积比为2.8~3.3：1；（3）取代：当R = -CH₃或 -CH₂CF₃时，反应器中加入相应醇、乙腈、水、碳酸钾和相转移催化剂，待放热完全，再加入化合物3，搅拌并回流反应6~8 h，TLC检测反应完全，将反应液冷却至-2℃~5℃左右，过滤除去无机盐，滤液浓缩，浓缩物加入少量水并用甲苯萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥、蒸干得化合物4；当R = -CH₂CH₃时，相应醇中加入切碎的金属钠（1当量），钠块完全溶解后加入相转移催化剂，随后慢慢滴加化合物3（1当量）的乙醇溶液，60~80℃反应2.5~3.5 h，检测原料转化完全，冷却至-2℃~5℃，过滤除去析出的无机盐，尽量蒸除溶剂，用二氯甲烷或乙酸乙酯溶解，再次过滤去无机盐，滤液用无水硫酸钠干燥、蒸干得化合物4；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或三辛基甲基氯化铵等季铵盐类，优选为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵等季铵盐类；所述相转移催化剂用量是化合物3的0.05~1%当量；所述化合物4的结构式为：（4）醇化：低温下，向化合物4中加乙酸酐，以及适量浓H₂SO₄，90~105℃反应，边反应边减压蒸馏除去生成的乙酸，以提高乙酸酐浓度，直至反应进行完全；反应结束后尽量减压除去乙酸和乙酸酐，残留的少量乙酐用NaOH溶液中和，随后加入3~5当量的质量浓度10~15% NaOH稀溶液，于60℃±2℃进行水解反应，水解完全，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩至饱和，低温重结晶，有白色针状晶体析出，抽滤，用石油醚洗涤，得到白色固体产品化合物5；（5）氯甲基化：将化合物5溶于二氯甲烷，冰盐浴下滴加SOCl₂，于-10~10℃反应3~5 h，室温下减压浓缩成饱和溶液，缓缓滴加乙酸乙酯，析出白色晶体，过滤即得到最终产品化合物6。