作为原肌球蛋白相关激酶抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物和它们药学上可接受的盐，其中取代基如本文中所描述，还涉及式(I)的化合物和它们药学上可接受的盐在医学中的应用，特别是作为Trk拮抗剂的应用。

主权项

1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R¹是H，或任选地被至多3个取代基取代的C_1-5烷基，所述取代基独立地选自OH、CON(R⁵R⁶)、SO₂R⁷、SR⁷、OR⁷、CH₂OH、CO₂R⁵、SONR⁷R⁷、NR⁷SO₂R⁵、CN、NO₂和R⁸，或环系，其选自C_3-5环烷基、螺桨烷基或4～6元饱和杂环，该环系具有至多3个选自N、O和S的环杂原子，且该环系任选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、OH、CON(R⁵R⁶)、SO₂R⁷、OR⁷、CH₂OH、CO₂R⁵、SONR⁷R⁷、NR⁷SO₂R⁵、CN、NO₂和R⁸；R²是H或甲基；R³是H、NH₂或NH(任选地被至多3个独立地选自OH和O(C_1-3烷基)的取代基取代的C_1-3烷基)；R¹⁰¹是H、OH、甲基、环丙基、甲氧基、乙基、乙氧基或CN；X是价键、O、(CH-R⁴)_n、NR¹⁰⁴、OCH₂或CH₂O；R⁴独立地是H、CH₃、CH₂OH、CH₂OCH₃、OH、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、CH₂NH₂、CH₂NHCH₃或CH₂N(CH₃)₂；R¹⁰⁴是H、C_1-3烷基或C_4-6饱和碳环，它们各自任选地被至多3个独立地选自C_1-3烷基、CH₂OH和NH₂的取代基取代；n是1或2；R¹⁰²是环系，其为3～7元单环碳环或杂环系或8～14元双环系，该环系可以是饱和的或部分或完全不饱和的，其中杂环系可以具有至多5个选自N、S和O的环杂原子，其中双环系可以是2个通过单键稠合或连接的环(碳环-碳环、碳环-杂环、杂环-碳环或杂环-杂环)，如果可能，该环系任选地被至多3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、CN、NR⁵R⁶、SO₂R⁷、SR⁷、任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_1-4烷基、任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_3-6环烷基、被至多3个卤素取代的C_1-3烷基、OH、O(C_1-3烷基)、O(任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_3-6环烷基)、O(任选地被至多3个卤素取代的C_1-3烷基)、O(任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_1-3烷基)、NR⁵SO₂R⁷、=O、R⁸、C(O)R⁸、NO₂、NR⁵CO₂R⁷、NR⁵COR⁷、OR⁸、S(O)R⁷和CH₂R⁸；R⁵和R⁶各自独立地是H，或任选地被至多3个取代基取代的C_1-5烷基，所述取代基独立地选自OH、CONR⁷R⁷、SO₂R⁷、OR⁷、CH₂OH、CO₂R⁷、SONR⁷R⁷、NR⁷SO₂R⁷、CN、NO₂和R⁹，或环系，其选自C_3-5环烷基、螺桨烷基或4～6元饱和杂环，该环系任选地被至多3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CON(R⁷R⁷)、SO₂R⁷、CO₂R⁷、SONR⁷R⁷、NR⁷SO₂R⁷、CN、NO₂、卤素、NR⁷R⁷、SR⁷、任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_1-4烷基、任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_3-6环烷基、被1～3个卤素取代的C_1-3烷基、O(任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_3-6环烷基)、O(被至多3个卤素取代的C_1-3烷基)、O(任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_1-3烷基)、NR⁷SO₂R⁷、=O、NO₂、NR⁷CO₂R⁷和S(O)R⁷，或R⁵和R⁶与它们所连接的N一起可以为4～7元环，该环任选地包括至多2个另外的独立地选自N、O、S的杂原子，该环任选地被C_1-3烷氧基和/或C_1-3烷基取代；R⁷是H、C_1-5烷基或C_1-5烷氧基，该C_1-5烷基或C_1-5烷氧基任选地被至多3个独立地选自卤素的取代基取代；R⁸是环系，其为3～7元单环碳环或杂环系或8～14元双环系，该环系可以是饱和的或部分或完全不饱和的，其中杂环系可以具有至多5个选自N、S和O的环杂原子，其中双环系可以是2个通过单键稠合或连接的环(碳环-碳环、碳环-杂环、杂环-碳环或杂环-杂环)，如果可能，该环系任选地被至多3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、CN、NR⁵R⁶、SO₂R⁷、SR⁷、任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_1-4烷基、任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_3-6环烷基、被至多1～3个卤素取代的C_1-3烷基、OH、O(C_1-3烷基)、O(任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_3-6环烷基)、O(任选地被至多3个卤素取代的C_1-3烷基)、O(任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_1-3烷基)、NR⁵SO₂R⁷、=O、NO₂、NR⁷COR⁷、NR⁵CO₂R⁷和S(O)R⁷；R⁹是环系，其为3～7元单环碳环或杂环系或8～14元双环系，该环系可以是饱和的或部分或完全不饱和的，其中杂环系可以具有至多5个选自N、S和O的环杂原子，其中双环系可以是2个通过单键稠合或连接的环(碳环-碳环、碳环-杂环、杂环-碳环或杂环-杂环)，如果可能，该环系任选地被至多3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、CN、NR⁷R⁷、SO₂R⁷、SR⁷、任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_1-4烷基、任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_3-6环烷基、被1～3个卤素取代的C_1-3烷基、OH、O(C_1-3烷基)、O(任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_3-6环烷基)、O(任选地被至多3个卤素取代的C_1-3烷基)、O(任选地被至多3个OH和/或C_1-3烷氧基取代的C_1-3烷基)、NR⁷SO₂R⁷、=O、NO₂、NR⁷CO₂R⁷、NR⁷COR⁷和S(O)R⁷；其中各CH部分可以被CF部分替代。