六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

摘要

本发明涉及六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是通式(I)所示的六氢并环戊二烯衍生物或者其立体异构体或者其在药学上可接受的盐，其制法以及含有该衍生物的药物组合物和作为治疗剂特别是作为DPP-IV抑制剂的用途，式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

主权项

1.一种如通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药：其中：R¹和R^1a各自独立为H、F、Cl或C_1-4烷基，R²和R^2a各自独立为H或C_1-4烷基；当R²和R^2a为H时，R¹和R^1a各自独立为H或F；或者，R²、R^1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，R¹和R^2a各自独立为H；其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C_1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R¹⁴C(=O)NH-、R¹⁴R¹⁵NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C_1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；或者，R¹、R^1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环且R²、R^2a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，所述的3至6元环上任选地被一个或多个独立为C_1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R¹⁴C(=O)NH-、R¹⁴R¹⁵NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C_1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；R³为C_1-4烷基，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立为H、羟基、C_1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C_1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C_1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C_1-3烷氨基、R¹⁴C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)O-C_1-4烷基的取代基所取代；或者，R³为H，R⁴、R⁵和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，R⁶与R⁷和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至8元环上任选地被一个或多个独立为H、C_1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R¹⁴C(=O)NH-、R¹⁴R¹⁵NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C_1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR¹²R¹³的取代基所取代；或者，R³为H，R⁴、R⁵和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至8元环上任选地被一个或多个独立为H、C_1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R¹⁴C(=O)NH-、R¹⁴R¹⁵NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C_1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR¹²R¹³的取代基所取代；R⁶和R⁷各自独立为H、羟基、C_1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C_1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C_1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C_1-3烷氨基、R¹⁴C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)O-C_1-4烷基的取代基所取代；或者，R³为H，R⁶与R⁷和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至8元环上任选地被一个或多个独立为H、C_1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R¹⁴C(=O)NH-、R¹⁴R¹⁵NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C_1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR¹²R¹³的取代基所取代；R⁴和R⁵各自独立为H、羟基、C_1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C_1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C_1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C_1-3烷氨基、R¹⁴C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)O-C_1-4烷基的取代基所取代；R⁸和R⁹各自独立为H或甲基；R¹⁰和R¹¹各自独立为H、羟基、C_1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_r-芳基、-(CH₂)_rO-芳基、-(CH₂)_r-杂芳基、-(CH₂)_rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR¹⁴、-(CH₂)_pC(=O)OR¹⁴、-(CH₂)_pOC(=O)R¹⁴、-(CH₂)_pC(=O)NR¹⁴R¹⁵、-(CH₂)_pOC(=O)NR¹⁴R¹⁵、-C(=O)R¹⁴、-N(R¹⁴)C(=O)R¹⁵、-N(R¹⁵)C(=O)OR¹⁵、-OC(=O)OR¹⁴、-OC(=O)NR¹⁴R¹⁵或-NR¹⁴R¹⁵，其中所述的C_1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH₂)_r-芳基、-(CH₂)_rO-芳基、-(CH₂)_r-杂芳基、-(CH₂)_rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立为H、C_1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R¹⁴C(=O)NH-、R¹⁴R¹⁵NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C_1-4烷基、卤素或-NR¹²R¹³的取代基所取代；或者，R¹⁰、R¹¹和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或多个独立为H、C_1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R¹⁴C(=O)NH-、R¹⁴R¹⁵NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C_1-4烷基或-NR¹²R¹³的取代基所取代；R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自独立为H、C_1-6烷基、-(CH₂)_p-C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C_1-6烷基、-(CH₂)_p-C_3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C_1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C_1-4烷基或-NR^12’R^13’的取代基所取代；或者，R¹²和R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自独立地和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或多个独立为H、C_1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)O-C_1-4烷基的取代基所取代；R^12’和R^13’各自独立为H，C_1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；r为1，2，3或4；p为0，1，2，3或4。