匹伐他汀钙的制备方法

摘要

本发明涉及一种降胆固醇药物的制备方法，特别是涉及降胆固醇药物原料药匹伐他汀钙的制备方法。针对现有匹伐他汀钙合成技术中步骤长，操作复杂，腐蚀性较强试剂使用造成对环境不友好，对设备腐蚀严重，不利于工业化生产的问题。提供了一种新的匹伐他汀钙的制备方法，采用一步反应从2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛制得3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉，后与有机磷试剂反应得到匹伐他汀钙中间体磷叶立德，在提高收率到80%的基础上，减少了反应步骤，降低了反应难度；同时选择盐酸羟胺作为脱保护试剂，反应条件温和，对环境友好，收率较高，利于工业化生产。

主权项

1.匹伐他汀钙的制备方法，其特征是包括以下步骤：（3）在-90 ~ 0℃的温度条件下，向有机溶剂环境中分别加入磷叶立德2-环丙基-3-(二乙氧基氧膦甲基)-4-(4-氟苯基)喹啉（Ⅲ）、（3R，5S）-7-［2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基］-3，5-二）-3，5-二羟基-6-氧代-3，5-O-亚异丙基己酸叔丁酯（IV）、以及叔丁基锂，反应式如下：（4）将步骤（3）中获得的(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯（V）在20 ~ 100℃的条件下，以醇/酮/水混合溶液为反应溶液，经过脱保护剂盐酸羟胺的脱保护作用得到(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮（VI），反应式如下：（5）将步骤（4）中获得的(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮（VI）依次经过碱水解反应、成盐反应，得到匹伐他汀钙，反应式如下：。