抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物、药物组合物以及治疗患有EGFR导致的癌症的患者的方法，其中各变量如本文中所定义。

主权项

1.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中U¹和U²均为N，U³为C-R^e；或U³为N，U¹和U²中的一个为N，另一个为C-R^d；或U³为C-R^e，U¹和U²中的一个为N，另一个为C-R^d；V¹为O、S、NR^V、CO、CH₂或CF₂；R^V为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基或芳基；R^d为H、CF₃、CN、C_1-4烯基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤素；R^e为H或NH₂；或者R^d和R^e与它们连接的嘧啶环原子一起形成含有一个、两个或三个独立地选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中该5-或6-元环被R^h取代；R^h为H、C_1-4烷基或卤素；R^g为H、-P(O)(R^3A)(R^3B)、-S(O)N(R^3C)(R^3D)、-S(O)₂R^3E、-C(O)N(R^3F)(R^3G)、-OC(O)N(R^3F)(R^3G)、-NR^3HC(O)OR^3I、包含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环，或者与R^g2结合形成5-至7-元杂环，其中各个R^3A、R^3B、R^3C、R^3D、R^3E、R^3F、R^3G、R^3H和R^3I独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和杂烷基，或者R^3A和R^3B，或者R^3C和R^3D，或者R^3F和R^3G，与其连接的原子一起结合形成5-或6-元杂环，其为未取代的或取代的；R^g2为H、F、W¹、-P(O)(R^3A)(R^3B)、-S(O)N(R^3C)(R^3D)、-S(O)₂R^3E、-C(O)N(R^3F)(R^3G)、-OC(O)N(R^3F)(R^3G)、-NR^3HC(O)OR^3I、C_1-6烷氧基、C_1-4烷基，或者，R^g2和R^g与其连接的原子一起形成包含1-3个独立地选自P、N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环，该杂环为未取代的或取代的；R^g1为H、F、-P(O)(R^3A)(R^3B)、-S(O)N(R^3C)(R^3D)、-S(O)₂R^3E、-C(O)N(R^3F)(R^3G)、-OC(O)N(R^3F)(R^3G)、-NR^3HC(O)OR^3I，或含有1个或2个N原子的5或6元杂环，该杂环为未取代的或取代的；环A选自：R^b2为H、F、或为含有1、2或3个N或O原子的5或6元杂环，该杂环为未取代的或取代的；R^b4为H、F、W¹、C_1-6烷氧基、C_3-6烯基氧基，或C_3-6环烷基氧基、-OC(O)N(R^5A)(R^5B)、-NR^5CC(O)OR^5D；包含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环，该杂环为未取代的或取代的，或者，R^b4和R^a1与其连接的原子一起形成包含1、2或3个N或O原子的6元杂环，其为未取代的或取代的；各个R^5A、R^5B、R^5C和R^5D独立地选自H、烷基、烯基、炔基和杂烷基，或者R^5A和R^5B与其连接的原子一起结合形成5-或6-元杂环，其为未取代的或取代的；Ra¹与R^b4结合形成6元杂环，或者为H、卤素、W¹、-CN、-NO₂、-R¹、-OR²、-O-NR¹R²、-NR¹R²、-NR¹-NR¹R²、-NR¹-OR²、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR¹C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR¹C(=S)YR²、-OC(=S)YR²、-C(=S)YR²、-YC(=NR¹)YR²、-YC(=N-OR¹)YR²、-YC(=N-NR¹R²)YR²、-YP(=O)(YR¹)(YR²)、-NR¹SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR¹R²、-NR¹SO₂NR¹R²，或R^a2为H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯基氧基或C_3-6环烷基氧基；各个Y独立地为化学键、-O-、-S-或-NR¹-；各自出现的R¹和R²独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；各个X₁和X₂独立地选自CH和N；R⁴选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；W¹为选自下列的基团：-NR⁷C(O)CH=CH₂、-NR⁷C(O)CH=CH(CH₃)、-NR⁷C(O)CH=C(CH₃)₂、-NR⁷C(O)C(R¹¹)=CR⁹R¹⁰、-C(O)CH=CH₂、-CH₂P(O)(R⁸)(CH=CH₂)、-OP(O)(R⁸)(CH=CH₂)、-NHS(O)₂(CH=CH₂)、-NR⁷C(O)C≡C-CH₃、-NR⁷C(O)C≡C-H、-NR⁷C(O)C(R¹¹)=CH₂、和R⁷为H、烷基或杂烷基；R⁸为C_1-4烷基；各自出现的R⁹和R¹⁰独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基和杂芳基；R¹¹为-C(O)-OR¹²、-CH₂N(CH₃)₂、H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基；R¹²为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基；和R¹³为H或C_1-4烷基，或其药学上可接受的盐，其中R^a1、R^g2和R^b4中的一个包含W¹，且其中所述化合物包含至少一个-P(O)(R^6A)(R^6B)，其中各个R^6A和R^6B独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和杂烷基，或者R^6A和R^6B与其连接的原子一起结合形成5-或6-元杂环，其为未取代的或取代的。