二氢噻吩并[3,2-D]嘧啶的制备中使用的中间体及其制备

摘要

本发明涉及制备式(1)的二氢噻吩并嘧啶的改善方法及其中间体，其中X为SO或SO₂，优选为SO，且其中R_A、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有说明文中给出的含义。本发明的方法比现有方法更适合用于大规模合成所述化合物，因为该新的合成方法避免了步骤间的蒸馏与色谱纯化，且得到较高总产率的所需产物。

主权项

1.一种制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物的方法：该方法包括以下步骤：a.将式4的中间体卤化、磺化或连接离去基团至其上得到式3的中间体：b.将式3的中间体立体选择性氧化，得到式2的中间体c.将式2的中间体与式HNR¹R²的试剂反应，得到式1的化合物；其中进行所述反应步骤，而无需中间体的色谱纯化；且其中：R_A表示选自Het、杂芳基的基团，且其任选被选自卤素、C_1-3-氟代烷基、CN、OH、氧代基团、-C_1-6-烷基、-O-R^2.1、-COOR^2.1、SO-R^2.1、SO₂-R^2.1、C_6-10-芳基、C_1-3-亚烷基-C_6-10-芳基、-C_1-3-亚烷基-NR^2.2R^2.3、-NR^2.2R^2.3、C_3-10-环烷基、C_1-3-亚烷基-C_3-10-环烷基、Het、杂芳基、C_1-3-亚烷基-杂芳基和C_1-3-亚烷基-Het的基团取代，该基团可任选被选自OH、卤素、-C_1-3-氟代烷基、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、-COO(C_1-3-烷基)和O-(C_1-3-烷基)的基团取代，其中Het为3-至11-元、单-或双环状、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2、3或4个独立选自N、S或O中的杂原子，杂芳基为5-至11-元、单-或双环状杂芳基，其含有1、2、3或4个独立选自N、S或O中的杂原子，其中环烷基为饱和的或部分饱和的，或其中R_A表示且其中Z表示卤素，磺酰基，或选自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯和硝基苯磺酸酯的磺酸酯离去基团，或选自F、NO₂或N₂的离去基团；X表示SO或SO₂；R¹表示H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_6-10-芳基、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基或C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基；R²为H或选自C_1-10-烷基、C_2-6-烯基和C_2-6-炔基的基团，其可任选被卤素取代，且其可任选被一个或多个选自OR^2.1、COOR^2.1、CONR^2.2R^2.3、SR^2.1、C_6-10-芳基、单-或双环状C_3-10杂环、单-或双环状C_5-10-杂芳基、单-或双环状C_3-10-环烷基、CH₂-NR^2.2R^2.3和NR^2.2R^2.3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、卤素、OR^2.1、氧代基团、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、COOR^2.1、CH₂-NR^2.2R^2.3和NR^2.2R^2.3的基团取代，其中，R^2.1为H或选自C_1-6-烷基、C_1-6-烷醇、C_1-3-卤代烷基、单-或双环状C_3-10环烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、单-或双环状C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、C_3-10-杂环-C_1-6-亚烷基、C_3-10-环烷基-C_1-6-亚烷基、单-或双环状C_6-10-芳基、单-或双环状C_5-10-杂芳基和单-或双环状、饱和或不饱和杂环的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C_1-6-烷基和C_6-10-芳基的基团取代，其中R^2.2与R^2.3彼此独立地为H或选自卤素、C_1-6-烷基、单-或双环状C_3-10环烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、单-或双环状C_6-10-芳基、单-或双环状C_3-10杂环、单-或双环状C_5-10-杂芳基、CO-NH₂、CO-NHCH₃、CO-N(CH₃)₂、SO₂(C₁-C₂-烷基)、CO-R^2.1和COOR^2.1的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基和COOR^2.1的基团取代，或R²表示单-或多环状C_3-10环烷基，其可任选通过一个或多个C_1-3-烷基桥接，且其可任选被选自支链或直链的C_1-6-烷醇、OR^2.1、COOR^2.1、SO₂NR^2.2R^2.3、C_3-10杂环、C_6-10-芳基、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、单-或双环状C_3-10环烷基和NR^2.2R^2.3的基团取代，其可任选被一个或多个选自OH、OR^2.1、氧代基团、卤素、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基和NR^2.2R^2.3的基团取代，或R²表示单-或多环状C_6-10-芳基，其可任选被OH、SH或卤素取代，或任选被一个或多个选自OR^2.1、COOR^2.1、NR^2.2R^2.3、CH₂-NR^2.2R^2.3、C_3-10-环烷基、C_3-10杂环、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_3-10杂环-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、C_6-10-芳基、SO₂-CH₃、SO₂-CH₂CH₃和SO₂-NR^2.2R^2.3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR^2.1、氧代基团、卤素、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基和NR^2.2R^2.3的基团取代，或R²表示选自单-或双环状、饱和或不饱和的C_3-10杂环，和单-或双环状C_5-10-杂芳基的基团，其包含1至4个选自S、O和N中的杂原子，且任选被一个或多个选自卤素、OH、氧代基团和SH的基团取代，或任选被一个或多个选自OR^2.1、SR^2.1、COOR^2.1、COR^2.1、C_1-6-烷醇、C_3-10-环烷基、C_6-10-芳基、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10杂环、C_5-10-杂芳基、C_1-6-烷醇和NR^2.2R^2.3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR^2.1、氧代基团、卤素、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、CH₂-NR^2.2R^2.3和NR^2.2R^2.3的基团取代；或其中NR¹R²一起表示可任选经桥接的杂环C_4-7环，其含有1、2或3个选自N、O和S中的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR^2.1、C_1-6-烷醇、氧代基团、卤素、C_1-6-烷基、C_6-10-芳基、COOR^2.1、CH₂-NR^2.2-COO-R^2.1、CH₂-NR^2.2-CO-R^2.1、CH₂-NR^2.2-CO-CH₂-NR^2.2R^2.3、CH₂-NR^2.2-SO₂-C_1-3-烷基、CH₂-NR^2.2-SO₂-NR^2.2R^2.3、CH₂-NR^2.2-CO-NR^2.2R^2.3、CO-NR^2.2R^2.3和NR^2.2R^2.3的基团取代；R³选自氟、氯、溴、碘、羟基、SO₂-CH₃、COOR^2.1、腈基和C_3-10杂环-C_1-6-亚烷基，其中C_3-10杂环可为单-或双环状且可任选被选自OH、卤素、氧代基团、C_1-6-烷基和C_6-10-芳基的基团取代，或为选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_6-10-芳基；C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、C_3-10杂环和C_3-10-环烷基的基团，其可任选被选自OH、卤素、氧代基团、C_1-6-烷基和C_6-10-芳基的基团取代，或R³表示基团-CO-NR^3.1R^3.2，其中R^3.1与R^3.2彼此独立地为H或选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_6-10-芳基；C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚炔基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烯基、单-或双环状、C_3-10杂环、C_3-10杂环-C_1-6-亚烷基和单-或双环状C_5-10-杂芳基的基团，其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C_1-6-烷基和O-C_1-6-烷基的基团取代，或R³表示基团-NR^3.3-CO-R^3.4，其中R^3.3为H或选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_6-10-芳基；C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、C_3-10杂环和C_5-10-杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自OH、OR^2.1、氧代基团、NH₂、NR^2.2R^2.3、卤素、C_1-6-烷基和C_6-10-芳基的基团取代，且其中R^3.4为H或选自C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_1-6-烷醇、OR^2.1、CH₂-O-CO-C_1-6-烷基、CH₂-NR^2.2R^2.3、NR^2.2R^2.3、C_6-10-芳基；C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基，单-或双环状、饱和、部分饱和或不饱和的具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的C_3-10杂环，和单-或双环状具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的C_5-10-杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自OH、OR^2.1、氧代基团、NH₂、NR^2.2R^2.3、卤素、C_1-6-烷基和C_6-10-芳基的基团取代，或R³表示任选单-或二-N-取代的磺酰氨基SO₂-NR^3.5R^3.6，其中R^3.5与R^3.6可各自彼此独立地为C_1-6-烷基或C_6-10-芳基；且R⁴和R⁵独立选自H、C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_6-10-芳基、C_6-10-芳基-C_1-6-亚烷基、C_5-10-杂芳基-C_1-6-亚烷基、C_3-10杂环与C_5-10-杂芳基、-O-C_1-6-烷基、-O-C_6-10-芳基、-O-C_3-10杂环与-O-C_5-10-杂芳基、-NR'R"、氟、C_1-6-氟代烷基和C_1-6-氟代烷氧基，其中R'与R"独立选自H和C_1-6-烷基，且其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C_1-6-烷基和O-C_1-6-烷基的基团取代。