抑制PDEIV的2－氰基亚氨基咪唑衍生物

摘要

本发明关于具有下式的2－氰基亚氨基咪唑衍生物其N－氧化物形式、药学上可接受的加成盐及立体化学异构形式,其中R¹与R²各独立为氢;C_1－6烷基;二氟甲基;三氟甲基;C_3－6环烷基;饱和5－、6－或7－元杂环,其含有一或两个选自氧、硫或氮的杂原子;二氢化茚基;6,7－二氢－5H－环戊吡啶基;双环并[2.2.1]－2－庚烯基;双环并[2.2.1]庚烷基;C_1－6烷基磺酰基;芳基磺酰基;或经取代的C_1－10烷基;R³为氢、卤基或C_1－6烷氧基;R⁴为氢;卤基;C_1－6烷基;三氟甲基;C_3－6环烷基;羧基;C_1－4烷氧羰基;C_3－6环烷氨基羰基;芳基;Het¹;或经取代的C_1－6烷基;或R⁴为－O－R⁷或－NH－R⁸;R⁵为氢、卤基、羟基、C_1－6烷基或C_1－6烷氧基;R⁶为氢或C_1－4烷基;或R⁴与R⁶,或R⁴与R⁵可一起采用而形成二价基团;－A－B－为－CR¹⁰=CR¹¹－或－CHR¹⁰－CHR¹¹－;L为氢;C_1－6烷基;C_1－6烷羰基;C_1－6烷氧羰基;经取代的C_1－6烷基;C_3－6烯基;经取代的C_3－6烯基;哌啶基;经取代的哌啶基;C_1－6烷基磺酰基或芳基磺酰基;其具有抑制PDEⅣ及细胞活素的活性。本发明亦关于制备式(Ⅰ)化合物及其医药组合物的方法。

主权项

1．一种具有下式的化合物其N-氧化物形式、药学上可接受的酸或碱加成盐或立体化学异构形 式，其中： R¹与R²各独立为氢；C_1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C_3-6环烷基； 饱和5-、6-或7-元杂环，其含有一或两个选自氧、硫或氮的杂 原子；二氢茚基；6,7-二氢-5H-环戊吡啶基；双环并[2.2.1] -2-庚烯基；双环并[2.2.1]庚烷基；C_1-6烷基磺酰基；芳基磺酰 基；或被一或两个取代基取代的C_1-10烷基，各取代基独立选自芳基、 吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氢茚基、6,7-二氢-5H-环戊吡啶 基、C_3-7环烷基及含有一或两个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和 5-、6-或7-元杂环； R³为氢、卤基或C_1-6烷氧基； R⁴为氢；卤基；C_1-6烷基；三氟甲基；C_3-6环烷基；羧基；C_1-4烷氧羰 基；C_3-6环烷氨基羰基；芳基；Het¹；或被氰基、氨基、羟基、C_1-4烷羰基氨基、芳基或Het¹取代的C_1-6烷基；或 R⁴为下式基团：-O-R⁷(a-1)；或 -NH-R⁸(a-2)； 其中R⁷为氢；C_1-6烷基；被羟基、羧基、C_1-4烷氧羰基、氨基、 单-或二(C_1-4烷基)-氨基、Het¹或芳基取代的C_1-6烷 基； R⁸为氢；C_1-6烷基；C_1-4烷基羰基；被羟基、羧基、C_1-4烷 氧羰基、氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、Het¹或芳基 取代的C_1-6烷基； R⁵为氢、卤基、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；或 R⁴与R⁵可一起采用而形成下式二价基团： -(CH₂)_n-(b-1)； -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2)； -CH₂-CH₂-N(R⁹)-CH₂-CH₂-(b-3)；或 -CH₂-CH=CH-CH₂-(b-4)； 其中n为2、3、4或5； R⁹为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基或对-甲苯磺酰基； R⁶为氢或C_1-4烷基；或 R⁴与R⁶可一起采用而形成式-(CH₂)_m-二价基团； 其中m为1、2、3或4； -A-B-为下式二价基团： -CR¹⁰=CR¹¹-(c-1)；或 -CHR¹⁰-CHR¹¹-(c-2)； 其中各R¹⁰与R¹¹独立为氢或C_1-4烷基；及 L为氢；C_1-6烷基；C_1-6烷羰基；C_1-6烷氧羰基；被一或两个选自包括 羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、单-与二(C_1-4烷基)氨基、 芳基及Het²的取代基取代的C_1-6烷基；C_3-6烯基；被芳基取代的C_3-6烯基；哌啶基；被C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基取代的哌啶基；C_1-6烷 基磺酰基或芳基磺酰基； 芳基为苯基或被一、二或三个取代基取代的苯基，取代基选自卤基、羟 基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、三氟甲基、氨基、硝基、 羧基、C_1-4烷氧基羰基及C_1-4烷羰基氨基； Het¹为吡啶基；被C_1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；被C_1-4烷基取代的 呋喃基；噻吩基；被C_1-4烷羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基， 被C_1-4烷基或C_1-4烷氧基-C_1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基； 被C_1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；被C_1-4烷基取代的噻唑基；噁 唑基；被C_1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；被C_1-4烷基取代的异 喹啉基；喹啉酮基，被C_1-4烷基取代的喹啉酮基；吗福啉基；哌啶 基；被C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基或芳基C_1-4烷基取代的哌啶基；六 氢吡嗪基；被C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基或芳基C_1-4烷基取代的六氢 吡嗪基；及 Het²为吗福啉基；哌啶基；被C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基取代的哌啶基； 六氢吡嗪基；被C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基取代的六氢吡嗪基；吡啶 基；被C_1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；被C_1-4烷基取代的呋喃基； 噻吩基或被C_1-4烷基或C_1-4烷羰基氨基取代的噻吩基。