抑制HIV感染的小分子-多肽缀合物

摘要

本发明属于生物医药领域，涉及一种抗HIV感染的多肽，具体地，涉及式ISm-L1-XNNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-L2-Chol  式I所示的多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。本发明还涉及含有上述的式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐的药物组合物，以及式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐在治疗或预防HIV感染所致相关疾病尤其是获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的用途。

主权项

1.式I所示的多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐，Sm-L₁-XNNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL-L₂-Chol  式I其中，Sm为能够与HIV-1 gp41 N-trimer表面疏水性口袋区特异性结合的小分子化合物，或者Sm缺失；L₁为使得小分子能够保持空间灵活性而与靶标结合的，连接肽与小分子间的连接臂，或者L₁缺失；X为L型异亮氨酸(L-Ile)，或者X缺失；NNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELL衍生于天然序列C34；L₂为连接多肽与胆固醇分子间的连接臂；Chol为胆固醇。在本发明的一个实施方案中，Sm选自如下小分子化合物：其中，NB2-L及M-A12分别是在NB-2及A12分子的吡咯环3位引入一个羧基作为与多肽连接的Linker；M-NB2及A12-L分别是在NB-2及A12分子的酚羟基上引入羧甲基作为Linker，使其与多肽相连。L₁可以为：天然或非天然氨基酸；二酸；二胺；二醇；一端为氨基，一端为羧基的聚乙二醇；具体的，L₁可为：L型或D型的甘氨酸(Gly)，丙氨酸(Ala)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile)，谷氨酸(Glu)，谷酰胺(Gln)，天冬氨酸(Asp)，天冬酰胺(Asn)，缬氨酸(Val)，赖氨酸(Lys)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，精氨酸(Arg)，组氨酸(His)，色氨酸(Trp)，苯丙氨酸(Phe)，酪氨酸(Tyr)，半胱氨酸(Cys)，甲硫氨酸(Met)。β-丙氨酸(βAla)；γ-氨基丁酸(GABA)6-氨基己酸(Aca)；乙二酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸乙二胺，丙二胺，丁二胺，戊二胺，己二胺乙二醇，丙二醇，丁二醇，戊二醇，己二醇NH₂-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-COOH(PEG₁)NH₂-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-COOH(PEG₂)NH₂-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-COOH(PEG₃)L₂可为：L型或D型的甘氨酸(Gly)，丙氨酸(Ala)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile)，谷氨酸(Glu)，谷酰胺(Gln)，天冬氨酸(Asp)，天冬酰胺(Asn)，缬氨酸(Val)，赖氨酸(Lys)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，精氨酸(Arg)，组氨酸(His)，色氨酸(Trp)，苯丙氨酸(Phe)，酪氨酸(Tyr)，半胱氨酸(Cys)，甲硫氨酸(Met)。氯乙酸溴乙酸β-丙氨酸(βAla)；γ-氨基丁酸(GABA)6-氨基己酸(Aca)；乙二酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸乙二胺，丙二胺，丁二胺，戊二胺，己二胺乙二醇，丙二醇，丁二醇，戊二醇，己二醇NH₂-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-COOH(PEG₁)NH₂-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-COOH(PEG₂)NH₂-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-COOH(PEG₃)Chol为胆固醇。