对酪胺酸激具有抑制作用之唑衍生物

主权项

1.一种通式(I)所示之唑衍生物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物：[式中，n示0至3之整数，R1示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-S(O)fR13(式中，f示0至2之整数，R13示C1-C5烷基)、-NR14R15(式中，R14及R15各自独立表示氢原子、C1-C5烷基、C1-C5烷醯基或C1-C5烷磺醯基)、C2-C5烯基、C2-C5炔基或C1-C5烷醯基，R2、R3之任一者表示R27SO2NH-(式中，R27表示可经吗基取代之C1-C5烷基)、(R28SO2)2N-(式中，R28表示可经吗基取代之C1-C5烷基)、C1-C5烷氧基、CH3COCH2CONH-、CH3SCH2CH2CONH-、NCCH2CONH-、(式中，X表示-C(O)-或SO2-，R4、R5及R6各自独立表示氢原子、卤原子、或可经卤原子、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基取代之C1-C5烷基)，或者(式中，R7表示氢原子，可经卤原子、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基取代之C1-C5烷基)，R2、R3之另一者表示{式中，R8、R9各自独立表示a)氢原子、b)可经羟基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，c)R8与R9共同表示C=O，或d)R8与R9共同形成环、亦可表示介入-O-、-S-、-NR10-(式中，R10表示氢原子或C1-C5烷基)之C3-C8环烷撑，m表示0至3之整数，R11及R12各自独立表示氢原子或C1-C5烷基，Y表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷醯氧基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(式中，R16表示a)氢原子、或b)可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子或C1-C5烷基，u及j表示0或1，v表示1至5之整数，R19表示氢原子、羟基、氰基、胺基、C1-C5烷氧基、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基，但是，u及j同时表示0时，v为2至5之整数，R19表示氰基时j为0}，{式中，p及q各自独立表示2或3之整数，Z表示-O-、-S(O)g-(式中，g表示0至2之整数)、羰基或-NR20-(式中，R20表示a)氢原子、b)C1-C5烷磺醯基、c)C1-C5烷醯基、d)C1-C5烷氧羰基、或e)可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基)}，或者{式中，r及t各自独立表示1至3之整数，k表示0或1，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷醯氧基、羧基、氰基、二(C1-C5烷基)胺基、吗基、咯啶-1-基、六氢啶-1-基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或CONR21R22(式中，R21、R22各自独立表示氢原子或C1-C5烷基)}]。2.如申请专利范围第1项之通式(I)所示之唑衍生物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物：[式中，n示1或2之整数，R1示卤原子、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-S(O)fR13(式中，f示0至2之整数，R13示C1-C5烷基)、-NR14R15(式中，R14及R15各自独立表示氢原子、C1-C5烷基、C1-C5烷醯基或C1-C5烷磺醯基)或C2-C5炔基，R2、R3之任一者表示R27SO2NH-(式中，R27表示可经吗基取代之C1-C5烷基)、(R28SO2)2N-(式中，R28表示可经吗基取代之C1-C5烷基)、C1-C5烷氧基、CH3COCH2CONH-、CH3SCH2CH2CONH-、NCCH2CONH-、(式中，X表示-C(O)-或SO2-，R4、R5及R6各自独立表示氢原子、卤原子、或可经卤原子、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基取代之C1-C5烷基)，或者(式中，R7表示C1-C5烷基)，R2、R3之另一者表示{式中，R8、R9各自独立表示a)氢原子、b)可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，m表示0至3之整数，R11及R12各自独立表示氢原子或C1-C5烷基，Y表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷醯氧基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(式中，R16表示氢原子、或可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子或C1-C5烷基，u及j表示0或1，v表示1至5之整数，R19表示氢原子、羟基、氰基、胺基、C1-C5烷氧基、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基，但是，u及j同时表示0时，v为2至5之整数，R19表示氰基时j为0}，{式中，p及q各自独立表示2或3之整数，Z表示-O-、羰基或-NR20-(式中，R20表示氢原子、C1-C5烷磺醯基、C1-C5烷醯基、C1-C5烷氧羰基、或可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基)}，或者{式中，r及t各自独立表示1或3之整数，k表示0或1，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷醯氧基、羧基、氰基、二(C1-C5烷基)胺基、吗基、或CONR21R22(式中，R21、R22各自独立表示氢原子或C1-C5烷基)}者。3.如申请专利范围第1项之通式(I)所示之唑衍生物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物：其中，n示0至3之整数，R1示氢原子，卤原子、羟基、氰基、硝基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-S(O)fR13(式中，f示0至2之整数，R13示C1-C5烷基)、-NR14R15(式中，R14及R15各自独立表示氢原子、C1-C5烷基、C1-C5烷醯基、C1-C5烷磺醯基)、C2-C5烯基、C2-C5炔基或C1-C5烷醯基，R2表示：(式中，X表示-C(O)-或SO2-，R4、R5及R6各自独立表示氢原子、卤原子、或可经卤原子、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基取代之C1-C5烷基)，或者(式中，R7表示可经卤原子、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基取代之C1-C5烷基)，R3表示{式中，R8、R9各自独立表示氢原子、可经羟基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基、或R8与R9共同表示C=O，或R8与R9共同形成环、亦可表示介入-O-、-S-、-NR10-(式中，R10表示氢原子或C1-C5烷基)之C3-C8环烷撑，m表示0至3之整数，R11及R12各自独立表示氢原子或C1-C5烷基，Y表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷醯氧基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(式中，R16表示氢原子或可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，R17、R18各自独立表示氢原子或C1-C5烷基，u及j表示0或1，v表示1至5之整数，R19表示氢原子、羟基、氰基、胺基、C1-C5烷氧基、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基}，但是，u及j同时表示0时，v为2至5之整数，R19表示氰基时j为0}，{式中，p及q各自独立表示2或3之整数，Z表示-O-、-S(O)g-(式中，g表示0至2之整数)、羰基或-NR20-(式中，R20表示氢原子、或可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基)}，或者{式中，r及t各自独立表示1或3之整数，k表示0或1，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷醯氧基、羧基、氰基、二(C1-C5烷基)胺基、吗基、咯啶-1-基、六氢啶-1-基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或-CONR21R22(式中，R21、R22各自独立表示氢原子或C1-C5烷基)}者。4.如申请专利范围第1至3项中任一项之通式(I)所示之唑衍生物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，n示1或2，R1示卤原子、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-NR14R15(式中，R14及R15各自独立表示氢原子、C1-C5烷基、C1-C5烷醯基或C1-C5烷磺醯基)、C2-C5炔基或C1-C5烷醯基者。5.如申请专利范围第1至3项中任一项之通式(I)所示之唑衍生物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，n示1或2，R1示卤原子、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、-NR14R15(式中，R14及R15表示C1-C5烷基)、C2-C5炔基或C1-C5烷醯基者。6.如申请专利范围第1至3项中任一项之通式(I)所示之唑衍生物上或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，n为2，R1示卤原子者。7.如申请专利范围第1至3项中任一项之通式(I)所示之唑衍生物上或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，n为1，R1示C1-C5烷氧基、C2-C5炔基或C1-C5烷醯基者。8.如申请专利范围第1至3项中任一项之通式(I)所示之唑衍生物上或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中R2、R3之任一者表示R27SO2NH-(式中，R27表示可经吗基取代之C1-C5烷基)、(R28SO2)2N-(式中，R28表示C1-C5烷基)、C1-C5烷氧基、CH3COCH2CONH-、CH3SCH2CH2CONH-、NCCH2CONH-、(式中，X表示-C(O)-或SO2-，R4、R5及R6各自独立表示氢原子或C1-C5烷基)，或者(式中，R7表示可经吗基取代之C1-C5烷基)，R2、R3之另一者为申请专利范围第1至3项中任一项所述之取代基者。9.如申请专利范围第1至3项中任一项之通式(I)所示之唑衍生物上或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，R2、R3之任一者表示R27SO2NH-(式中，R27示C1-C5烷基)、C1-C5烷氧基或(式中，X表示-C(O)-，R4、R5及R6表示氢原子)，R2、R3之另一者为申请专利范围第1至3项中任一项所述之作为R2、R3之另一者的取代基者。10.如申请专利范围第8项之通式(I)所示之唑衍生物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，R2、R3之任一者表示申请专利范围第1至3项中任一项所述之作为R2、R3之任一者的取代基，R2、R3之另一者表示[式中，R8、R9各自独立表示a)氢原子、b)可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，或d)R8与R9共同形成环、亦可表示介入-O-、-NR10-(式中，R10表示氢原子)之C3-C8环烷撑，m表示0或1，R11及R12表示氢原子，Y表示C1-C5烷氧基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19{式中，R16表示a)氢原子、或b)可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，R17、R18表示氢原子，u及j表示0或1，v表示2，R19表示氢原子、氰基、C1-C5烷氧基、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基，但是，u及j同时表示0时，v为2，R19表示氰基时j为0}，{式中，p及q各自独立表示2或3之整数，Z表示-O-或-NR20-(式中，R20表示a)氢原子、b)C1-C5烷磺醯基、c)C1-C5烷醯基、d)C1-C5烷氧羰基、或e)可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基)}，或者{式中，r及t各自独立表示1或2之整数，k表示0，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷醯氧基、羧基}者。11.如申请专利范围第9项之通式(I)所示之唑衍生物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，R2、R3之任一者表示申请专利范围第1至3项中任一项所述之作为R2、R3之任一者的取代基，R2、R3之另一者表示[式中，R8、R9各自独立表示a)氢原子、b)可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，或d)R8与R9共同形成环、亦可表示介入-O-、-NR10-(式中，R10表示氢原子)之C3-C8环烷撑，m表示0或1，R11及R12表示氢原子，Y表示C1-C5烷氧基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(式中，R16表示a)氢原子、或b)可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，R17、R18表示氢原子，u及j表示0或1，v表示2，R19表示氢原子、氰基、C1-C5烷氧基、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基，但是，u及j同时表示0时，v为2，R19表示氰基时j为0}，{式中，p及q各自独立表示2或3之整数，Z表示-O-或-NR20-(式中，R20表示a)氢原子、b)C1-C5烷磺醯基、c)C1-C5烷醯基、d)C1-C5烷氧羰基、或e)可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基)}，或者{式中，r及t各自独立表示1或2之整数，k表示0，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷醯氧基、羧基}者。12.如申请专利范围第8项之通式(I)所示之化合物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，R2、R3之任一者表示申请专利范围第1至3项中任一项所述之R2、R3之任一者的取代基，R2、R3之另一者表示[式中，R8、R9各自独立表示a)氢原子、b)可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，或d)R8与R9共同形成环、亦可表示介入-O-、-NR10-(式中，R10表示氢原子)之C3-C8环烷撑，m表示0或1，R11及R12表示氢原子，Y表示C1-C5烷氧基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19(式中，R16表示a)氢原子、或b)可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，R17、R18表示氢原子，u及j表示0或1，v表示2，R19表示氢原子、氰基、C1-C5烷氧基、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基，但是，u及j同时表示0时，v为2，R19表示氰基时j为0}，{式中，p及q各自独立表示2或3之整数，Z表示-O-或-NR20-(式中，R20表示a)氢原子、b)C1-C5烷磺醯基、c)C1-C5烷醯基、d)C1-C5烷氧羰基、或e)可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基)}，或者(式中，r及t各自独立表示1或2之整数，k表示0，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷醯氧基、羧基)]者。13.如申请专利范围第9项之通式(I)所示之化合物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，R2、R3之任一者表示申请专利范围第1至3项中任一项所述之R2、R3之任一者的取代基，R2、R3之另一者表示[式中，R8、R9各自独立表示a)氢原子、b)可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，或d)R8与R9共同形成环、亦可表示介入-O-、-NR10-(式中，R10表示氢原子)之C3-C8环烷撑，m表示0或1，R11及R12表示氢原子，Y表示C1-C5烷氧基、-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19{式中，R16表示a)氢原子、或b)可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，R17、R18表示氢原子，u及j表示0或1，v表示2，R19表示氢原子、氰基、C1-C5烷氧基、吗基、4-C1-C5烷基六氢-1-基或二(C1-C5烷基)胺基，但是，u及j同时表示0时，v为2，R19表示氰基时j为0}，{式中，p及q各自独立表示2或3之整数，Z表示-O-或-NR20-(式中，R20表示a)氢原子、b)C1-C5烷磺醯基、c)C1-C5烷醯基、d)C1-C5烷氧羰基、或e)可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基)}，或者(式中，r及t各自独立表示1或2之整数，k表示0，W表示氢原子、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷醯氧基、羧基)]者。14.如申请专利范围第8项之通式(I)所示之化合物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，R2、R3之任一者表示申请专利范围第1至3项中任一项所述之作为R2、R3之任一者的取代基，R2、R3之另一者表示[式中，R8、R9各自独立表示a)氢原子、b)可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，m表示1，R11及R12表示氢原子，Y表示{式中，p及q表示2，Z表示-NR20-(式中，R20表示可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基)}]者。15.如申请专利范围第9项之通式(I)所示之化合物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，R2、R3之任一者表示申请专利范围第1至3项中任一项所述之作为R2、R3之任一者的取代基，R2、R3之另一者表示[式中，R8、R9各自独立表示a)氢原子、b)可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，m表示1，R11及R12表示氢原子，Y表示{式中，p及q表示2，Z表示-NR20-(式中，R20表示可经氰基或C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基)}]者。16.如申请专利范围第1至3项中任一项之化合物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，n为2，R1示卤原子，R2表示：(式中，X表示-C(O)-，R4、R5及R6表示氢原子)，R3表示[式中，R8、R9表示可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，m为0，Y表示-N(R16)-(CO)u-(CR17R18)v-(CO)j-R19{式中，R16表示可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基，R17、R18表示氢原子，u及j表示0，v表示2，R19表示二(C1-C5烷基)胺基，但是，u及j同时表示0时，v为2，R19表示氰基时j为0}，或者{式中，p及q表示2，Z表示-NR20-(式中，R20表示可经C1-C5烷氧基取代之C1-C5烷基)}]者。17.如申请专利范围第1至3项中任一项之通式(I)所示之化合物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，系下列通式(1a)所示化合物者：18.如申请专利范围第17项之化合物，其中，药学上容许之盐系对-甲苯磺酸盐者。19.一种下列通式(1a)所示化合物之对-甲苯磺酸盐之结晶：20.如申请专利范围第19项之结晶，其中，粉末X射线绕射图形系具有下列所示特征性吸收波峰(2θ)中之任一者、任二者、任三者、任四者、任五者、任六者，或全部波峰者：特征性吸收波峰(2θ，±0.2°)3.3°、6.6°、7. 5°、9.4°、13.9°、17.4°、19.1°。21.如申请专利范围第17项之化合物，其中，水合物为1/2水合物者。22.一种下列通式(1a)所示化合物之1/2水合物之结晶：23.如申请专利范围第22项之结晶，其中，粉末X射线绕射图形系具有下列所示特征性吸收波峰(2θ)中之任一者、任二者、任三者、任四者、任五者、任六者，或全部波峰者：特征性吸收波峰(2θ，±0.2°)7.1°、10.6°、11.9°、12.2°、13.8°、17.3°、18.4°。24.如申请专利范围第1至3项中任一项之化合物或其药学上容许之盐、此等之水合物或溶剂合物、此等之光学活性体或消旋体或此等之非对映立体异构物混合物，其中，系下列通式(1f)所示之化合物者：25.一种用于治疗因酪胺酸特异性蛋白激活性亢进所引起之疾病之医药组成物，系含有申请专利范围第1至24项中任一项之化合物及其药学上容许之载体作为活性成分。26.一种酪胺酸特异性蛋白激抑制剂，系含有申请专利范围第1至24项中任一项之化合物作为有效成分。27.如申请专利范围第26项之抑制剂，其中，酪胺酸特异性蛋白激系EGF受体酪胺酸特异性蛋白激者。28.如申请专利范围第26项之抑制剂，其中，酪胺酸特异性蛋白激系EGF受体酪胺酸特异性蛋白激以及HER2酪胺酸特异性蛋白激者。29.一种酪胺酸特异性蛋白激活性亢进导致之疾病之治疗及/或预防剂，系含有申请专利范围第1至24项中任一项之化合物作为有效成分。30.如申请专利范围第29项之治疗及/或预防剂，系用于作为抗癌剂以及治疗及/或预防动脉硬化导致之疾病及乾癣者。图式简单说明：第1图系示化合物1a1/2H2O A型结晶体之XRD图形。第2图系示化合物1a2TsOH A型结晶体之XRD图形。