HIV gp41融合中间体的稳定的肽模拟物

摘要

本发明公开了对限定在同三聚体或异三聚体卷曲螺旋结构中的α-螺旋嵌合肽进行共价稳定的方法。通过在本说明书中公开的方法制备的卷曲螺旋结构模拟在包膜病毒膜融合蛋白的融合性构象内的内部三聚体卷曲螺旋基元特别是HIV gp41胞外域的内部卷曲螺旋结构域的全部或一部分。公开的HIV-衍生的嵌合肽包含非HIV的卷曲螺旋的可溶三聚体形式，其以螺旋态与HIV gp41的N-螺旋的全部或一部分融合且通过在所述肽之间形成二硫键或化学选择性键被稳定在同三聚体或异三聚体卷曲螺旋结构内。通过在此公开的方法制备的共价稳定的HIV-衍生的同三聚体或异三聚体卷曲螺旋结构代表了对HIV gp41融合中间体的近似模拟物且是HIV感染的有力抑制剂。这些HIV衍生的嵌合肽通过抑制病毒-宿主细胞膜融合过程提供了对HIV感染的治疗方法。

主权项

一种对模拟包膜病毒膜融合蛋白的内部三聚体卷曲螺旋基元的全部或一部分的三聚体卷曲螺旋结构进行共价稳定的方法，包括：(a)制造可溶嵌合肽，该肽包含：(i)α‑螺旋结构域，该结构域组成卷曲螺旋的可溶三聚体形式，所述卷曲螺旋的可溶三聚体形式以螺旋态与所述包膜病毒膜融合蛋白的N‑肽结构域融合，所述N‑肽结构域包含SEQ ID NO：44中提供的LLQLTVWGIKQLQARIL；以及(ii)至少两个位于所述α‑螺旋结构域外的半胱氨酸残基；(b)将若干所述的可溶嵌合肽以一定浓度放置，在该浓度下三聚体卷曲螺旋结构形成；以及(c)氧化所述的在(b)中形成的三聚体卷曲螺旋结构以通过在所述卷曲螺旋的并列的嵌合肽上的半胱氨酸残基之间形成二硫键将所述的卷曲螺旋共价稳定。