| 发明名称 | 氨基取代的3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其作为药物的用途 | ||
| 摘要 | 本发明涉及式(I)化合物，其中A、D、E、G、R<sup>10</sup>、R<sup>11</sup>、R<sup>30</sup>、R<sup>40</sup>、R<sup>50</sup>和R<sup>60</sup>具有权利要求书中所指明的含义，所述化合物是有价值的药用活性化合物。所述化合物是蛋白酶组织蛋白酶A的抑制剂，并用于如下疾病的治疗：如动脉粥样硬化、心力衰竭、肾脏病、肝病或炎性疾病。此外，本发明涉及式I化合物的制备方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。<img file="DDA0000388311330000011.GIF" wi="912" he="264" /> | ||
| 申请公布号 | CN103459374A | 申请公布日期 | 2013.12.18 |
| 申请号 | CN201280015545.9 | 申请日期 | 2012.01.26 |
| 申请人 | 赛诺菲 | 发明人 | S.拉夫;T.萨多斯基;G.霍斯蒂克;H.施鲁德;C.布宁;T.奥尔普;K.沃思 |
| 分类号 | C07D231/14(2006.01)I;C07D275/03(2006.01)I | 主分类号 | C07D231/14(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人 | 封新琴 |
| 主权项 | 1.式I化合物，其为立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的任何形式，或其生理学可接受的盐或任何其生理学可接受的溶剂化物，<img file="FDA0000388311310000011.GIF" wi="921" he="273" />其中A选自C(R<sup>1</sup>)和N；D选自N(R<sup>2</sup>)、O和S；E选自C(R<sup>3</sup>)和N；G选自R<sup>71</sup>-O-C(O)-、R<sup>72</sup>-N(R<sup>73</sup>)-C(O)-、NC-和四唑-5-基；R<sup>1</sup>选自氢、卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、Ar、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-和NC-；R<sup>2</sup>选自(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-C<sub>s</sub>H<sub>2s</sub>-和Ar-C<sub>s</sub>H<sub>2s</sub>-，其中s是选自0、1、2和3的整数；或者R<sup>2</sup>和R<sup>11</sup>一起形成-C(R<sup>18</sup>)=C(R<sup>19</sup>)-；R<sup>3</sup>选自氢、卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-和NC-；R<sup>10</sup>选自R<sup>11</sup>、R<sup>12</sup>-N(R<sup>13</sup>)-C(O)-和Het<sup>2</sup>-C(O)-、R<sup>14</sup>-C(O)-和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-；R<sup>11</sup>选自氢、R<sup>14</sup>、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、Ar和Het<sup>3</sup>；或者R<sup>10</sup>和R<sup>11</sup>形成Het<sup>2</sup>；R<sup>12</sup>和R<sup>13</sup>彼此独立地选自氢、R<sup>15</sup>和Ar；R<sup>14</sup>是(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、HO-、R<sup>16</sup>-O-、R<sup>17</sup>-O-、氧代、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、Ar、Het<sup>1</sup>、Het<sup>3</sup>、NC-、H<sub>2</sub>N-C(O)-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-NH-C(O)-、二((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)N-C(O)-、Het<sup>1</sup>-C(O)-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-C(O)-NH-和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-；R<sup>15</sup>是(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、HO-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-；R<sup>16</sup>是(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-和NC-；R<sup>17</sup>是(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-C<sub>u</sub>H<sub>2u</sub>-，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、HO-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-，其中u是选自0、1、2和3的整数；R<sup>18</sup>选自氢、卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、HO-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-；R<sup>19</sup>选自氢、卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、HO-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-；或者R<sup>18</sup>和R<sup>19</sup>一起选自-(CH<sub>2</sub>)-(CH<sub>2</sub>)-(CH<sub>2</sub>)-、-(CH<sub>2</sub>)-(CH<sub>2</sub>)-(CH<sub>2</sub>)-(CH<sub>2</sub>)-、-(CH<sub>2</sub>)-(CH)=(CH)-和-(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-；R<sup>30</sup>选自R<sup>31</sup>、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、R<sup>32</sup>-C<sub>u</sub>H<sub>2u</sub>-和Het<sup>3</sup>-C<sub>u</sub>H<sub>2u</sub>-，其中u是选自0、1、2和3的整数；R<sup>31</sup>是(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-和NC-；R<sup>32</sup>选自苯基和芳族5-元或6-元单环杂环基，所述杂环基包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子结合的，其中苯基和杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、R<sup>33</sup>、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、R<sup>33</sup>-O-、R<sup>33</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-、-O-CH<sub>2</sub>-O-、-O-CF<sub>2</sub>-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-、H<sub>2</sub>N-S(O)<sub>2</sub>-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-NH-S(O)<sub>2</sub>-、二((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)N-S(O)<sub>2</sub>-、H<sub>2</sub>N-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-NH-、二((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基)N-、Het<sup>1</sup>、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-S(O)<sub>2</sub>-NH-和NC-；R<sup>33</sup>选自苯基和芳族5-元或6-元单环杂环基，所述杂环基包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子结合的，其中苯基和杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-、H<sub>2</sub>N-S(O)<sub>2</sub>-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-NH-S(O)<sub>2</sub>-、二((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)N-S(O)<sub>2</sub>-和NC-；R<sup>40</sup>选自氢和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基；或者R<sup>30</sup>和R<sup>40</sup>一起形成(CH<sub>2</sub>)<sub>x</sub>，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基取代基所取代，其中x是选自2、3、4和5的整数；R<sup>50</sup>选自氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、HO-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-；R<sup>60</sup>选自氢和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；或者R<sup>50</sup>和R<sup>60</sup>一起形成(CH<sub>2</sub>)<sub>y</sub>，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基取代基所取代，其中y是选自2、3、4和5的整数；或者R<sup>30</sup>和R<sup>50</sup>一起形成(CH<sub>2</sub>)<sub>z</sub>，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基取代基所取代，其中z是选自2、3、4和5的整数；R<sup>71</sup>选自氢和(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-C(O)-O-；R<sup>72</sup>选自氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、-CH<sub>2</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>b</sub>-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、Het<sup>4</sup>和-(CH<sub>2</sub>)<sub>b</sub>-Het<sup>4</sup>，其中烷基或环烷基任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、HO-、HOOC-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)<sub>2</sub>且b是0、1或2；R<sup>73</sup>选自氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；或者R<sup>72</sup>和R<sup>73</sup>与它们所结合的氮原子一起形成饱和的4-元至7-元单环杂环，所述杂环任选地含有一个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、HO-和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-；Ar，独立于每个其它基团Ar，选自苯基和芳族5-元或6-元单环杂环基，所述杂环基包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子结合的，其中苯基和杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、-O-CH<sub>2</sub>-O-、-O-CF<sub>2</sub>-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-、H<sub>2</sub>N-S(O)<sub>2</sub>-和NC-；Het<sup>1</sup>，独立于每个其它基团Het<sup>1</sup>，是饱和的或不饱和的4-元至8-元单环杂环基，所述杂环基包含Het<sup>1</sup>是经其结合的环氮原子且任选地包含一个或两个相同或不同的选自氮、氧和硫的另外的环杂原子，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-、氧代和NC-；Het<sup>2</sup>是饱和的4-元至7-元单环杂环基，其中所述基团包含Het<sup>2</sup>是经其结合的环氮原子且任选地包含一个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、HO-、氧代和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-；Het<sup>3</sup>，独立于每个其它基团Het<sup>3</sup>，是饱和的4-元至7-元单环杂环基，所述杂环基包含一个或两个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子结合的，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自氟、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基和氧代；Het<sup>4</sup>，独立于每个其它基团Het<sup>4</sup>，是饱和的或不饱和的4-元至8-元单环杂环基，所述杂环基包含一个至四个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-、氧代和NC-；m，独立于每个其它数字m，是选自0、1和2的整数；其中所有环烷基彼此独立地任选地被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自氟和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基；其中所有烷基、C<sub>s</sub>H<sub>2s</sub>、C<sub>u</sub>H<sub>2u</sub>、(CH<sub>2</sub>)<sub>x</sub>和(CH<sub>2</sub>)<sub>y</sub>基团，彼此独立且独立于任何其它取代基，任选地被一个或多个氟取代基所取代。 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