(1R,2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法

摘要

本发明提供了一种化合物(I)(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，包括步骤：化合物(II)与醋酸乙烯酯反应得到化合物(III)；化合物(III)与格氏试剂反应得到化合物(IV)；化合物(IV)与碘甲烷反应得到化合物(V)；化合物(V)与二溴氟甲烷反应得到化合物(VI)；化合物(VI)脱溴得到化合物(VII)；化合物(VII)重结晶得到化合物(VIII)；化合物(VIII)脱甲基得到化合物(X)；化合物(X)还原得到化合物(XI)；化合物(XI)与对甲苯磺酸反应得到化合物(XII)；化合物(XI)与L-氯甲酸薄荷醇酯反应得到化合物(XIII)；(k)化合物(XIII)与对甲苯磺酸反应得到目标产物化合物(I)；本发明的方法成本低，产率高，适合于工业化生产。

主权项

1.一种(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)使式(II)化合物邻苯二甲酰亚胺与醋酸乙烯酯在有机溶剂中在催化剂的作用下发生反应，得到式(III)化合物N-乙烯基-邻苯二甲酰亚胺，所述反应的温度为90～100℃；(b)使步骤(a)中所得到的式(III)化合物N-乙烯基-邻苯二甲酰亚胺与格氏试剂在有机溶剂中在20～30℃下发生加成反应，得到式(IV)化合物3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，所述格氏试剂为对甲氧基苯基溴化镁；(c)使步骤(b)中所得到的式(IV)化合物3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮与碘甲烷在有机溶剂中在碱的作用下在20～30℃的温度下发生反应，得到式(V)化合物3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；(d)使步骤(c)中所得到的式(V)化合物3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮与二溴氟甲烷在有机溶剂中，在冠醚和碱作用下在20～30℃的温度下发生环化反应，得到式(VI)化合物2-(2-溴-2-氟环丙基)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；(e)使步骤(d)中所得到的式(VI)化合物2-(2-溴-2-氟环丙基)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮在有机溶剂中在Ni-AI合金催化作用下，发生脱溴反应得到式(VII)化合物2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，所述反应的温度为40～50℃；(f)使步骤(e)中所得到的式(VII)化合物2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮经甲醇或甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到顺势异构体，式(VIII)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；(g)使步骤(f)中所得到的式(VIII)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮在有机溶剂中在酸的作用下发生脱甲基反应，得到式(X)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，所述反应的温度为75～85℃；(h)使步骤(g)中所得到的式(X)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮在溶剂中在20～30℃的温度下在硼氢化钠的作用下发生还原反应，得到式(XI)化合物顺-N-(2-氟环丙烷)-2-[羟基-(4-甲氧基苯基)-甲基]苯甲酰胺；(i)使步骤(h)中所得到的式(XI)化合物顺-N-(2-氟环丙烷)-2-[羟基-(4-甲氧基苯基)-甲基]苯甲酰胺与对甲苯磺酸在有机溶剂中在回流温度下反应，得到式(XII)化合物顺-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐；(j)使步骤(i)中所得到的式(XII)化合物顺-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐在有机溶剂中与L-氯甲酸薄荷醇酯在20～30℃的温度下发生反应，得到式(XIII)化合物(1R，2S)-2-氟-环丙胺甲酸甲酯；(k)使步骤(j)中所得到的式(XIII)化合物与对甲苯磺酸在有机溶剂中在回流温度下反应，得到式(I)化合物(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐；