用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物

摘要

本发明涉及结构式为I的吡咯衍生物，所述衍生物作为烟碱型乙酰胆碱受体，尤其是α7亚型受体的调节剂。本发明包括吡咯衍生物、类似物、其前体药物、其同位素、其代谢物、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、旋光异构体、笼形物、共晶体，与合适药剂的组合及其药物组合物。本发明还包括所述化合物的制备过程及其在治疗方面的潜在用途。由于吡咯衍生物对烟碱型乙酰胆碱受体具有调节活性，本发明发现了其在包括中枢及外周神经系统胆碱能传递混乱的各类紊乱症的预防及治疗方面的用途。本发明涉及吡咯衍生物调节胆碱能传递的能力及内源性神经递质乙酰胆碱通过烟碱型乙酰胆碱受体，尤其是α7亚型受体进行调节的功效。

主权项

1.一种结构通式为I的化合物、其同分异构体形式、其立体异构体、其类似物、其前体药物、其同位素、其代谢物、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其旋光异构体、其笼形物及其共晶体；式中，R¹选自氢、卤素、任选取代的烷基、全卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基；R²选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、或-NR⁵(R⁶)、-A¹R⁵、-N(R⁵)OR⁶；R³选自氢、任选取代的烷基、卤素、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、氰基、硝基或-NR⁵(R⁶)、-OR⁵;R⁴为其中，苯环‘D’与环‘E’融合，环‘E’为包括‘Y’基团的非芳香族五至八元环；Y在每个重复单元中单独选自-O-、-S-、-NH-、或(q=1-4)；其中，当Y为-NH-或时，其被[R⁸]_n任选取代；其中，R⁵和R⁶单独选自氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代基的杂环基、R^9aC(=A¹)-；R⁷在每次出现时单独选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基；R⁸在每次出现时单独选自任选取代的烷基、R⁹A¹-、R^9aC(=A¹);m取值为0到2;n取值为0到3;p取值为0到4;因此，当p=0时，n≠0;其中，R⁹选自氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、A¹选自O和S;R^9a，凡其出现，均选自任选取代的C_1-6烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基；其中，“任选取代的烷基”，包括被1至6个取代基任选取代的烷基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、芳基、杂芳基、环烷基、R^10aSO₂-、R¹⁰A¹-、R^10aOC(=O)-、R^10aC(=O)O-、(R¹⁰)(H)NC(=O)-、(R¹⁰)(烷基)NC(=O)-、R^10aC(=O)N(H)-、(R¹⁰)(H)N-、(R¹⁰)(烷基)N-、(R¹⁰)(H)NC(=A¹)N(H)-、(R¹⁰)(烷基)NC(=A¹)N(H)-的基团；“任选取代的杂烷基”，包括被1至6个取代基任选取代的杂烷基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基的基团；“任选取代的环烷基”，包括被1至6个取代基任选取代的环烷基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤原子、硝基、氰基、芳基、杂烷基、环烷基、R^10aSO₂-、R₁₀A¹-、R^10aOC(=O)-、R^10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R^10aC(=O)N(H)-、(R¹⁰)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R¹⁰)(H)NC=(A¹)N(H)-、(R¹⁰)(烷基)NC(=A1)N(H)-的基团;“任选取代的芳基”包括（i）被1至3个取代基任选取代的芳基，所述取代基单独选自包括卤素、硝基、氰基、羟基、C₁至C₆烷基、C₃至C₆环烷基、C₁至C₆烷基、全卤代烷基、烷基-O-、卤代烷基-O-、烷基-N（烷基）-、烷基-N（H）-、H₂N-、烷基-SO₂-、全卤代烷基-SO₂-、烷基-C（=O）N（烷基）-、烷基-C（=O）N（H）-、烷基-N（烷基）C（=O）-、烷基-N（H）C（=O）-、H₂NC（=O）-、烷基-N（烷基）SO₂-、烷基-N（H）SO₂-、H₂NSO₂、3至6元杂环的基团，所述3至6元杂环含有1至2个选自N、O和S且被烷基或烷基-C（=O）-任选取代的杂原子；(ii)与环烷烃或杂芳环穿过化学键任意融合的芳环，所述化学键被含氧基、烷基或烷基-C(=O)-任选取代；“任选取代的杂环基”包括（i）环碳原子被1至6个取代基任选取代的杂环基，所述取代基单独选自包括含氧基、卤原子、硝基、氰基、芳基、杂芳基、烷基、R¹⁰A¹-、R^10aOC(=O)-、R^10aC(=O)O-、(R¹⁰)(H)NC(=O)-、(R¹⁰)(烷基)NC(O)-、R^10aC(=O)N(H)-、(R¹⁰)(H)N-、(R¹⁰)(烷基)N-、(R¹⁰)(H)NC(=A¹)N(H)-、(R¹⁰)(烷基)NC(=A¹)N(H)的基团；（ii）环氮原子被取代基任选取代的杂环基，所述取代基选自包括芳基、杂芳基、烷基、R^10aC(=O)-、R^10aSO₂-、R^10aOC(=O)-、(R¹⁰)(H)NC(=O)-、(R¹⁰)(烷基)NC(=O)-的基团;“任选取代基的杂芳基”包括被1至3个取代基任选取代的杂芳基，所述取代基单独选自包括卤素、硝基、氰基、羟基、C₁至C₆烷基、C₃至C₆环烷基、C₁至C₆全卤代烷基、烷基-O-、卤代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H₂N-、烷基-SO₂-、卤代烷基-SO₂-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H₂NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO₂-、烷基-N(H)SO₂-、H₂NSO₂-、3至6元杂环的基团，所述3至6元杂环含有1至2个选自N、O和S且被烷基或烷基-C(=O)-任选取代的杂原子；其中，R¹⁰选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，A¹选自S和O，R^10a选自烷基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。