一种两亲性γ-聚谷氨酸纳米药物载体的制备方法

摘要

本发明公开了一种两亲性γ-聚谷氨酸纳米药物载体的制备方法，即以γ-聚谷氨酸为主链接枝疏水性基团，从而获得一种生物相容性好、可降解的两亲性γ-聚谷氨酸衍生物，在水介质中可自组装形成粒径为200~1000nm的纳米胶束，其疏水核-亲水壳结构有利于提高疏水性药物在水介质中的溶解度，进而有望提高药物在体内的生物利用度，此外还可以用于蛋白及DNA的负载。本发明所述γ-聚谷氨酸纳米微球的制备方法简单易行，原料均可工业化生产，重现性好，且载药率高，具有良好的缓释效果和环境智能响应（pH-酶复合敏感）等相应特性，具有很好的推广应用价值。

主权项

一种两亲性γ‑聚谷氨酸纳米药物载体在制备负载蛋白、DNA以及疏水性药物制剂中的应用；其中，两亲性γ‑聚谷氨酸纳米药物载体在负载药物时，将要负载的药物投加至两亲性γ‑聚谷氨酸纳米药物载体分散液中，室温、避光条件下低速振荡12～24h，利用药物与载体间的疏水作用、氢键作用、静电作用实现自组装γ‑PGA纳米药物载体对药物的负载，采用超滤或透析的方法除去游离的药物，或以高速离心的方法收集载药纳米胶束，冷冻干燥后即获得载药γ‑聚谷氨酸纳米胶束；其中，所述的两亲性γ‑聚谷氨酸纳米药物载体按如下步骤制备得到：(1)两亲性γ‑聚谷氨酸接枝产物的合成：(1a)将γ‑聚谷氨酸溶解于溶剂I中，形成10～20g/L的γ‑聚谷氨酸溶液；(1b)将催化剂加入步骤(1a)得到的γ‑聚谷氨酸溶液中，催化剂与γ‑聚谷氨酸中的谷氨酸单体残基的摩尔比为(1.2～2.0):1，500～1000r/min反应活化6～12h，形成反应活化液；(1c)将疏水性修饰物H溶解于溶剂II中，疏水性修饰物H与γ‑聚谷氨酸中谷氨酸单体残基的摩尔比为(0.2～1.0):1；(1d)将步骤(1c)得到的疏水性修饰物H溶液于30～90min内缓慢滴加到步骤(1b)得到的反应活化液中，10～40℃、500～1000r/min条件下反应12～24h，形成反应液；(1e)将步骤(1d)得到的反应液加入溶剂III中使γ‑聚谷氨酸接枝产物沉淀，溶剂III的体积用量为步骤(1d)得到的反应液体积的1～2倍，过滤收集沉淀，先用溶剂III清洗，再用乙醚清洗，反复透析‑冻干后得两亲性γ‑聚谷氨酸接枝产物；(2)两亲性γ‑聚谷氨酸纳米药物载体的制备：将步骤(1e)得到的两亲性γ‑聚谷氨酸接枝产物加入到pH4～7.5、0.1～5mol/L的磷酸盐缓冲液中，两亲性γ‑聚谷氨酸接枝产物在磷酸盐缓冲液中的浓度为1～5mg/mL，于25～37℃下震荡12～36h获得准备液，随后利用分子组装的原理，将准备液采用探针型超声仪于冰水浴中超声处理后获得粒径为200～1000nm、粒径多分散系数PDI为0.1～0.5的纳米胶束分散液，再经离心或超滤，冷冻干燥获得两亲性γ‑聚谷氨酸纳米药物载体；步骤(1c)中，所述的疏水性修饰物H为胆甾醇。