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Composición farmacéutica, fuertes inhibidores de la tirosina quinasa de bazo, o son profármacos de los mismos, y son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades tales como asma, EPOC, artritis reumatoide y cáncer, mediadas por dicha enzima.Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o alcoxi C1-4; R2 es H o halógeno; R3 es H, halógeno, NRbRc, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o hidroxialquilo C1-4; R4 es H o halógeno; uno de X1 y X2 es N, y el otro es C-F, C-Q o C-Y-Z; Q se selecciona entre (a) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre ORa y CO2Ra, y (b) NH-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con CO2Ra; Y se selecciona entre el grupo que consiste en (a) un enlace, (b) -O(CH2)0-1-, (c) -NH(CH2)0-1-, (d) -C(R5)(R6)-, y (e) -C(O)-; R5 es H, OH, alcoxi C1-4 o halógeno; R6 es H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o hidroxialquilo C1-4; Z es (a) arilo o un carbociclo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 - 5 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, ORa, CO2Ra, y CONRbRc, (b) heteroarilo o un heterociclo mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre oxo, ORa, CO2Ra, CONRbRc, CORd, NRbRc, NHC(O)ORa, NHCORd, NHCONRbRc y ciclohexilo opcionalmente sustituido con CO2Ra; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: (i) H; (ii) alquilo C1-8; (iii) un grupo de la fórmula -M-RCH, en el que M es un enlace o -(CH2)1-2-; RCH es (a) arilo o carbociclo opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; o (b) un heterociclo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N y O, en el que dicho heterociclo de RCH está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo y alquilo C1-3; (iv) un grupo de la fórmula (CH2)1-2-Re o (CH2)2-O-(CH2)2-Re en el que Re es CO2Re1, C(O)N(Re2)2, o -O(CO)Re1; Re1 es alquilo C1-4; y Re2 es H o alquilo C1-4; (v) un grupo de la fórmula -(CH2)2-Rf, Rf es OH, -O-alquilo C1-4, NH2, -N(H)(alquilo C1-4) o N(alquilo C1-4)2; (vi) un grupo de la fórmula (2), en la que Rg es H o alquilo C1-4; y Rh es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o fenilo; y, (vii) un grupo de la fórmula (3), en la que Rg y Rh son como se ha descrito anteriormente; cada uno de Rb y Rc se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; o Rb, Rc y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N-Ra, O y S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre CO2Ra y oxo; Rd es (a) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con NRbRc, O-arilo, arilo, heteroarilo, o V-W, (b) arilo, (c) heteroarilo, (d) V-W, o (e) un grupo seleccionado entre 1-isoindolinona, 2-indolinona, fluorenilo (opcionalmente sustituido con oxo), tetrahidrocarbazolilo y dibenzo[b,d]furanilo; en el que cada uno de V y W se selecciona independientemente entre arilo y heteroarilo, y cada uno de arilo y heteroarilo en (a) a (d) está opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados independientemente entre (i) alquilo C1-4, (ii) haloalquilo C1-4, (iii) CN, (iv) halógeno, (v) ORa, (vi) fenoxi, (vii) CH2-arilo, (viii) CH2-heteroarilo, (ix) NRbRc, (x) CONRbRc, (xi) NHCO-alquilo C1-4, y (xii) SO2-alquilo C1-4. |
