一种氨柔比星的合成方法

摘要

一种氨柔比星的合成方法，以R-2-乙酰基-2-乙酰氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘为原料，与邻苯二甲酸酐酰化环合，用1,3-丙二醇及其衍生物保护羰基，该保护基在水解反应中更易于脱去。采用（+）-9-氨基-4-脱甲氧基-9-脱氧柔红霉酮与2-脱氧-3,4-二-O-乙酰基-β-D-赤-戊吡喃基-1,1,1-三氯亚胺基乙酸酯进行核苷化反应得到（+）-9-氨基-4-脱甲氧基-9-脱氧-7-O-(2-脱氧-3,4-二-O-乙酰基-β-D-赤-戊吡喃基)柔红霉酮，脱除乙酰基得到氨柔比星。本合成方法可有效避免水解过程异构体的生成，后续纯化步骤简单，核苷化反应可显著降低生产成本，适于工业化应用。

主权项

1.一种氨柔比星的合成方法，其特征是以R-2-乙酰基-2-乙酰氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘（化合物1）为原料，与邻苯二甲酸酐酰化环合，得到R-9-乙酰基-9-乙酰氨基-6,11-二羟基-7,8,9,10-四氢-5,12-萘并萘二酮（化合物2）；然后用1,3-丙二醇及其衍生物保护羰基，得到R-9-[1,1-（亚丙二氧基）乙基]-9-乙酰氨基-6,11-二羟基-7,8,9,10-四氢-5,12-萘并萘二酮（化合物3）；然后经自由基反应得到R-9-乙酰氨基-9-[1,1-（亚丙二氧基）乙基]-4,5-二氢-6,13-二羟基-4,14-亚甲基-2-甲基-14H-蒽并[3,2-f]-[1,3]噁唑烯-7,12-二酮（化合物4）；然后在酸性条件下水解得到（+）-9-氨基-4-脱甲氧基-9-脱氧柔红霉酮（化合物5）；然后与2-脱氧-3,4-二-O-乙酰基-β-D-赤-戊吡喃基-1,1,1-三氯亚胺基乙酸酯（化合物7）进行核苷化反应得到（+）-9-氨基-4-脱甲氧基-9-脱氧-7-O-(2-脱氧-3,4-二-O-乙酰基-β-D-赤-戊吡喃基)柔红霉酮（化合物6）；然后脱除乙酰基得到氨柔比星，合成路线如下所示。