一种那屈肝素钙制备工艺

摘要

本发明公开了一种那屈肝素钙制备工艺，它包括制降解液、制还原液、沉淀、氧化、离子交换、制那屈肝素钙粗品、精制、冻干等步骤。本发明化学降解法生产那屈肝素钙其收率高达75%，工艺简单，原料来源丰富，操作方便，无三废排放，成本较其它方法低，产品质量稳定可控。本发明用膜分离分离不同分子量的肝素片段，可制得抗Xa效价在95～130IU/mg，活性比为2.5～4.0，分子量为3600～5000D的那屈肝素钙产品，产品质量可达欧洲药典规定的质量标准。本发明工艺产品具有皮下注射时局部血肿现象减少和疼痛状况明显改善等优点，同时具有预防静脉血栓栓塞、治疗冠心病、抗凝血、抗血栓、抗肿瘤、抗炎、抗过敏等作用和调节血脂的功效，疗效显著，使用范围广泛，便于规模化生产。

主权项

一种那屈肝素钙制备工艺，其特征在于包括以下步骤：a. 制降解液将肝素钠溶于5～8质量倍的纯净水后，用盐酸调节溶液的pH=2～3，再加入重量为肝素钠2.0%～2.5%的亚硝酸钠，然后在10～30℃下搅拌反应2～5h后在2～10℃下静置20～24h；b. 制还原液将步骤a制得的降解液用氢氧化钠溶液调节pH到9～11后，加入0.4%～1.0%质量浓度的硼氢化钠还原10～16h后，用氢氧化钠调节溶液pH到6.5～7.0得到还原液；c. 收集沉淀物在还原液中加入95%体积浓度的乙醇进行沉淀，收集沉淀物；d. 氧化在收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后，加入0.2%～1.0%质量浓度的双氧水在25～35℃下氧化，氧化10～24h后加入95%体积浓度的乙醇沉淀，收集沉底物；e. 离子交换在步骤d中收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后用0.45um的过滤器过滤，再将滤液用阴离子交换柱进行吸附后用洗脱液洗脱，再将收集的洗脱液加入95%体积浓度的的乙醇沉淀，收集沉淀物；f. 制备那屈肝素钙粗品在步骤e中收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后，加入0.2%～1.0%质量浓度的双氧水在25～35℃下氧化，氧化10～24h后加入95%体积浓度的乙醇进行沉淀，得到达肝素钠粗品；g. 制备那屈肝素钙精品将那屈肝素钙粗品依次用1000D的超滤膜进行超滤和除菌处理后得到那屈肝素钙精品；h. 冻干将那屈肝素钙精品在‑45℃下冻干后得到那屈肝素钙成品。