一种甲氨基阿维菌素的合成方法

摘要

本发明公开了一种甲氨基阿维菌素的合成方法，以阿维菌素B1为初始原料，其结构式如Ⅰ，依次进行5位羟基保护、4″位羟基氧化、胺化还原、脱保护反应而成。采用本发明的合成方法，整体反应时间可控制在8-12小时以内，比现有技术的方法缩短了6-10小时以上，且收率高，收率达到了78.4%以上，并且含量波动很小，特别是在胺化反应条件的优化方面，筛选出了最佳条件，有效的解决了现有技术合成甲维盐的成本及优化了反应条件，更适合工业化大规模的生产，其经济收益可观。

主权项

1.一种甲胺基阿维菌素的合成方法，其特征在于：以阿维菌素B1为初始原料，其结构式如Ⅰ，依次进行5位羟基保护、4″位羟基氧化、胺化还原、脱保护反应而成，Ⅰ具体操作如下：步骤一、5位羟基保护    a.将阿维菌素B1溶于溶剂二氯甲烷中，将料液降温到-20℃，降温过程中一边降温一边滴加保护剂氯甲酸烯丙酯及脱酸剂四甲基乙二胺进行反应；    b.终止反应后调节pH值至7，用二氯甲烷萃取，脱溶后得5位保护的阿维菌素B1；步骤二、4″位羟基氧化a.将步骤一中得到的5位保护的阿维菌素B1溶于溶剂乙酸异丙酯中，再加入二甲基亚砜、三乙胺，降温到-20℃后，再向乙酸异丙酯溶液中滴加二氯化磷酸苯酯，保持液温-15℃下进行反应生成氧化物5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1; b.终止反应后，用二氯甲烷提取氧化物，调节pH值为7-8，真空脱溶后得纯净的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1；步骤三、胺化还原a.将步骤二中所得到的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，加入氯化锌催化剂、胺化剂，升温至50~105℃，反应3~5.5小时；b.反应完全后将物料温度降到-10~-15℃，加入乙醇和还原剂硼氢化钠NaBH₄进行反应; c.反应完全后加入10wt%冰醋酸，调节pH2-4，搅拌1小时后，加入10wt%氢氧化钠中和反应液到调节pH值为8，静置、过滤，用乙酸异丙酯提取反应液2-3次，油相合并，加1%苯甲酸脱溶后得到5位保护的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1；步骤四、脱保护a.将步骤三所得到的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1溶于无水乙醇中，降温到-5℃，加入催化剂四（三苯基磷）钯和还原剂硼氢化钠NaBH₄进行反应，当5位保护基脱除完成后，调节pH值为2~3，再升温，5位保护的甲胺基阿维菌素B1含量≤2wt%时终止反应；    b.调节pH值为7-8，用乙酸异丙酯提取甲胺基阿维菌素B，收集乙酸异丙酯，得最终产品甲胺基阿维菌素B1。