合成核苷磷酰氨基酸甲酯以及核苷硫代磷酰氨基酸甲酯的方法

摘要

一种通过核苷氢亚磷酰氨基酸甲酯中间体合成核苷磷酰氨基酸甲酯以及核苷硫代磷酰氨基酸甲酯的方法，包括以下步骤：用三氯化磷与抗病毒核苷齐多夫定或司他夫定发生单取代反应得到核苷-5'-亚磷酰二氯，再以吡啶作为缚酸剂，将核苷-5'-亚磷酰二氯与氨基酸甲酯进行取代反应，得到核苷-5'-氢亚磷酰氨基酸甲酯，核苷-5'-氢亚磷酰氨基酸甲酯溶于无水吡啶，然后加入三乙胺、水、碘单质或硫单质，室温搅拌，减压浓缩反应液，柱层析分离得到核苷-5'-磷酰氨基酸甲酯或核苷-5'-硫代磷酰氨基酸甲酯。本发明以廉价的三氯化磷为亚磷酰化试剂，通过控制反应条件和选择适当的缚酸剂，及高效的逐步取代反应，可高产率的得到目标产。

主权项

一种通过核苷氢亚磷酰氨基酸甲酯中间体合成核苷磷酰氨基酸甲酯的方法，其特征在于：它包括以下步骤： 核苷‑5'‑氢亚磷酰氨基酸甲酯中间体的合成方法：（1）、用5‑6倍量的三氯化磷与核苷齐多夫定或司他夫定在干燥的二氯甲烷中发生单取代反应得到核苷‑5'‑亚磷酰二氯；（2）、以吡啶作为缚酸剂，将核苷‑5'‑亚磷酰二氯与氨基酸甲酯进行取代反应，得到氯代亚磷酰胺中间体，再进行水解得到核苷‑5'‑氢亚磷酰氨基酸甲酯粗品，经过闪式柱层析分离得到核苷‑5'‑氢亚磷酰氨基酸甲酯；核苷‑5'‑磷酰氨基酸甲酯的合成方法：将核苷‑5'‑氢亚磷酰氨基酸甲酯溶于无水吡啶，然后加入三乙胺、水，最后加入碘单质，室温搅拌1小时，减压浓缩反应液，得到棕色油状物，柱层析分离得到黄色油状核苷‑5'‑磷酰氨基酸甲酯。