| 发明名称 | 新的杂环衍生物及其在神经性疾病治疗中的应用 | ||
| 摘要 | 本发明涉及新的式(I)杂环化合物，在式(I)中，所有的变量均如说明书中所定义，本发明还涉及其药用组合物、其组合产品以及它们作为药物的用途，特别用于通过抑制BACE-1或BACE-2而治疗阿尔茨海默病或糖尿病的用途。<img file="DDA00003763489000011.GIF" wi="981" he="337" /> | ||
| 申请公布号 | CN103403001A | 申请公布日期 | 2013.11.20 |
| 申请号 | CN201280011449.7 | 申请日期 | 2012.01.11 |
| 申请人 | 诺瓦提斯公司 | 发明人 | S·巴迪格;M·舍布罗鲁;K·胡尔特;S·雅基耶;R·M·吕尔恩德;R·马绍尔;H·鲁伊格尔;M·廷特尔诺特-布洛莱伊;S·J·费恩施塔尔;M·沃格特勒 |
| 分类号 | C07D413/14(2006.01)I;C07D487/04(2006.01)I;A61K31/5377(2006.01)I;A61P25/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D413/14(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人 | 隋晓平;黄革生 |
| 主权项 | 1.式(I)化合物或其可药用的盐：<img file="FDA00003763488800011.GIF" wi="992" he="340" />其中：X<sub>1</sub>为CR<sub>1</sub>或N；X<sub>3</sub>为CR<sub>3</sub>或N；X<sub>4</sub>为CR<sub>4</sub>或N；X<sub>5</sub>为CR<sub>5</sub>或N；其中X<sub>1</sub>、X<sub>3</sub>、X<sub>4</sub>和X<sub>5</sub>中至少一个为N，X<sub>1</sub>、X<sub>3</sub>、X<sub>4</sub>和X<sub>5</sub>中不多于2个为N；或者X<sub>1</sub>为CR<sub>1</sub>或N；X<sub>3</sub>为CR<sub>3</sub>、N或S；X<sub>4</sub>为键；X<sub>5</sub>为CR<sub>5</sub>、N或S；其中X<sub>1</sub>、X<sub>3</sub>和X<sub>5</sub>中至少一个为N或S，X<sub>1</sub>、X<sub>3</sub>和X<sub>5</sub>中不多于2个为N，X<sub>3</sub>和X<sub>5</sub>中不多于1个为S；R<sub>1</sub>为氢、氰基、卤素、(C<sub>1-8</sub>)烷基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>2-8</sub>)链烯基或(C<sub>2-8</sub>)炔基；R<sub>2</sub>为芳基、杂芳基或非芳族杂环基团G<sub>1</sub>，其中基团G<sub>1</sub>任选被1、2、3或4个独立选自下列的基团所取代：氰基、氨基、氨基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、N-(C<sub>1-4</sub>)烷基-氨基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、N，N-二(C<sub>1-4</sub>)烷基-氨基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、卤素、(C<sub>1-8</sub>)烷基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷基、羟基、氧代、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>3-8</sub>)环烷基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>2-8</sub>)链烯基、(C<sub>2-8</sub>)炔基、(C<sub>2-8</sub>)链烯氧基、(C<sub>2-8</sub>)炔氧基和(C<sub>3-8</sub>)环烷基；R<sub>2</sub>还为芳基、杂芳基或非芳族杂环基团G<sub>2</sub>，其中基团G<sub>2</sub>任选被1、2、3或4个独立选自下列的基团所取代：氰基、氨基羰基、卤素、(C<sub>1-8</sub>)烷基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷基、羟基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>2-8</sub>)链烯基和(C<sub>2-8</sub>)炔基；R<sub>3</sub>为氢、氰基、卤素、(C<sub>1-8</sub>)烷基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基；卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>2-8</sub>)链烯基或(C<sub>2-8</sub>)炔基；R<sub>4</sub>为氢、氰基、卤素、(C<sub>1-8</sub>)烷基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>2-8</sub>)链烯基或(C<sub>2-8</sub>)炔基；R<sub>5</sub>为氢、氰基、卤素、(C<sub>1-8</sub>)烷基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷氧基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷硫基、(C<sub>2-8</sub>)链烯基或(C<sub>2-8</sub>)炔基；或者R<sub>4</sub>和R<sub>5</sub>一起为-C(H)＝C(H)-C(H)＝C(H)-或(C<sub>1-8</sub>)亚烷基，其中(C<sub>1-8</sub>)亚烷基基团中的1或2个-CH<sub>2</sub>-环成员任选被独立选自下列基团的杂环成员替代：-N(H)-、-N[(C<sub>1-8</sub>)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)<sub>2</sub>-；R<sub>6</sub>为(C<sub>1-8</sub>)烷基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷基、羟基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、巯基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、氨基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、N-(C<sub>1-4</sub>)烷基-氨基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、N，N-二(C<sub>1-4</sub>)烷基-氨基-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>2-8</sub>)链烯基或(C<sub>2-8</sub>)炔基；或者R<sub>5</sub>和R<sub>6</sub>一起为(C<sub>1-4</sub>)亚烷基基团，其中(C<sub>1-4</sub>)亚烷基基团中的1个-CH<sub>2</sub>-环成员任选被独立选自下列基团的杂环成员替代：-N(H)-、-N[(C<sub>1-4</sub>)烷基]-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)<sub>2</sub>-；E<sub>1</sub>为-C(R<sub>7</sub>)(R<sub>8</sub>)-或-C(R<sub>7</sub>)(R<sub>8</sub>)-C(R<sub>9</sub>)(R<sub>10</sub>)-；E<sub>2</sub>为-C(R<sub>11</sub>)(R<sub>12</sub>)-或-C(R<sub>11</sub>)(R<sub>12</sub>)-C(R<sub>13</sub>)(R<sub>14</sub>)-；或者每个R<sub>7</sub>和R<sub>8</sub>独立为选自下列的基团：氢、氰基、卤素、(C<sub>1-8</sub>)烷基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷基和(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷基；或者R<sub>7</sub>和R<sub>8</sub>一起为氧代或-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-；每个R<sub>9</sub>和R<sub>10</sub>独立为选自下列的基团：氢、氰基、卤素、(C<sub>1-8</sub>)烷基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷基和(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷基；或者R<sub>9</sub>和R<sub>10</sub>一起为氧代或-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-；每个R<sub>11</sub>和R<sub>12</sub>独立为选自下列的基团：氢、氰基、卤素、(C<sub>1-8</sub>)烷基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷基和(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷基；或者R<sub>11</sub>和R<sub>12</sub>一起为氧代或-CR<sub>15</sub>R<sub>16</sub>-CR<sub>17</sub>R<sub>18</sub>-，其中R<sub>15</sub>、R<sub>16</sub>、R<sub>17</sub>和R<sub>18</sub>独立选自氢和氟；并且每个R<sub>13</sub>和R<sub>14</sub>独立为选自下列的基团：氢、氰基、卤素、(C<sub>1-8</sub>)烷基、卤素-(C<sub>1-8</sub>)烷基、(C<sub>1-8</sub>)烷氧基-(C<sub>1-8</sub>)烷基和(C<sub>1-8</sub>)烷硫基-(C<sub>1-8</sub>)烷基；或者R<sub>13</sub>和R<sub>14</sub>一起为氧代或-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-。 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