DERIVADOS DE PIRROLOTRIAZINONA COMO INHIBIDORES DE PI3K

摘要

Se describen derivados de pirrolotriazinona así como un procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia como inhibidores de Fosfoinositido 3-quinasas (PI3Ks). Estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias, cardiovasculares, metabólicas, tumorales, alérgicas y neuronales.Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo, donde, X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR6; n representa 0, 1, 2 ó 3; cada uno de Ra y Rb independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo hidroxialquilo C1-4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-4; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquenilo C3-10, un grupo arilo monocíclico o bicíclico C6-14, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo hidroxialquilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo -(CH2)1-3-CN, un grupo -(CH2)0-3-OR8, un grupo -(CH2)0-3-NR7R8, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R8, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, un grupo -S(O)2(CH2)0-3-R8, un grupo -S(O)2(CH2)0-3-NR7R8 o un grupo -(CH2)0-3-(fenil)-OR8; cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo hidroxialquilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo -NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-6, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-7; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo hidroxialquilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo -(CH2)1-4-NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-4, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’o un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; R6 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi C1-4; un grupo haloalquilo C1-4; un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado C1-4; un grupo cicloalquilo C3-7; un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)1-3-O(alquilo C1-4); un grupo -(CH2)0-3-OC(O)-(alquilo C1-4); un grupo -(CH2)0-3-C(O)O-(alquilo C1-4); un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)0-3-C(O)OH; un grupo -(CH2)0-3-(heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N); un grupo -(CH2)0-3-(heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N); o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-4; en donde los grupos heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-6 o un grupo haloalquilo C1-4; cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo hidroxialquilo C1-4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-4; cada uno de R’y R’’representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-4; R5 representa un grupo seleccionado de: i) un grupo de fórmula (2); ii) un grupo de fórmula (3); y iii) un grupo de fórmula (4), en donde Y representa un enlazador seleccionado de un grupo -NR’-, -O- o -S-; en donde R’se define como antes; (*) representa el caso en que R5 está unido al átomo de carbono unido a R4 y al grupo pirrolotriazinona; W1 representa un grupo -CR11 y W2 representa un átomo de nitrógeno, o W1 representa un átomo de nitrógeno y W2 representa un grupo -CR12; G1 representa un grupo -CR14 y G2 representa un átomo de nitrógeno, o G1 representa un átomo de nitrógeno y G2 representa un grupo -CR15, o G1 representa un grupo -CR14 y G2 representa un grupo -CR15; G3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR16; cada uno de R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 independientemente representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alcoxi C1-4; un grupo haloalquilo C1-4; un grupo hidroxialquilo C1-4; un grupo cicloalquilo C3-4; un grupo -(CH2)0-3-CN; un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN; un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’; un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’; o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-4; en donde R’y R’’se definen como antes; R17 representa un grupo seleccionado de a) un grupo de fórmula (5), b) un grupo de fórmula (6), c) un grupo de fórmula (7), y d) un grupo de fórmula (8), en donde G4 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR22; cada uno de G5 y G6 representa independientemente un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, en donde cuando uno de G5 y G6 representa un átomo de nitrógeno el otro representa un átomo de carbono; G7 representa un grupo -NH o un grupo -CH; G8 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR23; G9 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR24; G10 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR25; G11 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR26; G12 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR27; G13 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR28; cada uno de G14 y G15 representa independientemente un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, en donde, cuando uno de G14 y G15 representa un átomo de nitrógeno, el otro representa un átomo de carbono; G16 representa un grupo -NH o un grupo -CH; G17 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR29; G18 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR30; cada uno de R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 y R30 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo hidroxialquilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo -(CH2)0-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-4; en donde R’y R’’se definen como antes; y en donde Y se define como antes; o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’- y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’- están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3.