一种固相片段法合成地加瑞克

摘要

本发明公开了一种固相片段法合成地加瑞克，将Fmoc-氨基酸与树脂连接，得到Fmoc-氨基酸-树脂，采用固相合成的方法经过将氨基酸自C端向N端按顺序依次连接和将Fmoc基团脱除的步骤，得到Fmoc保护的多肽树脂，所述方法包括步骤：（1）分别形成如式Ⅲ和式Ⅳ所示的多肽树脂；（2）将如式Ⅲ所示的多肽树脂和1-5%的三氟醋酸（TFA）混合，脱去C端第6个氨基酸残基的保护基X后，在其侧链氨基上连接L-4,5-二氢乳清酸，脱除Fmoc基团得到如式Ⅴ所示的多肽树脂；将如式Ⅳ所示的多肽树脂脱除Fmoc基团、乙酰化得到如式Ⅵ所示的多肽树脂后，切割得到如式Ⅶ所示的片段；（3）将如式Ⅴ所示的多肽树脂和如式Ⅶ所示的片段通过固相法进行偶联，得到如式Ⅱ所示的多肽树脂；和（4）式Ⅱ所示的多肽树脂上的多肽和树脂分离，得到如式Ⅰ所示的地加瑞克。

主权项

1.一种如式Ⅰ所示的地加瑞克的固相合成制备方法，将Fmoc-氨基酸与树脂连接，得到Fmoc-氨基酸-树脂，采用固相合成的方法经过将氨基酸自C端向N端按顺序依次连接和将Fmoc基团脱除的步骤，得到Fmoc保护的多肽树脂，其特征在于，所述方法包括步骤：（1）分别形成如式Ⅲ和式Ⅳ所示的多肽树脂；（2）将如式Ⅲ所示的多肽树脂和1-5%的三氟醋酸（TFA）混合，脱去C端第6个氨基酸残基的保护基X后，在其侧链氨基上连接L-4,5-二氢乳清酸，脱除Fmoc基团得到如式Ⅴ所示的多肽树脂；将如式Ⅳ所示的多肽树脂脱除Fmoc基团、乙酰化得到如式Ⅵ所示的多肽树脂后切割得到如式Ⅶ所示的片段；（3）将如式Ⅴ所示的多肽树脂和如式Ⅶ所示的片段通过固相法进行偶联，得到如式Ⅱ所示的多肽树脂；和（4）式Ⅱ所示的多肽树脂上的多肽和树脂分离，得到如式Ⅰ所示的地加瑞克；其中X选自Mmt或Dmt；优选Mmt。