二聚化IAP抑制剂

摘要

本发明提供了式M-L-M’的化合物(其中M和M’各自独立地是式(I)的单体部分且L是连接基)。已经发现该二聚化合物有效地促进快速分裂细胞中的细胞凋亡。

主权项

1.式M-L-M’的化合物，其中M和M’各自独立地是式(I)的单体部分其中R¹是(C_1-C₄)烷基、氘代甲基或氢；R²是(C_1-C₄)烷基或氢；R³是(C_1-C₄)烷基或氢；或R¹或R²与R¹或R²所连接的氮和R³一起形成氮丙定基、氮杂环丁基基、吡咯烷基或哌啶基；R⁴是(i)(C₁-C₁₀)烷基、(C₂-C₁₀)链烯基、(C₂-C₁₀)炔基、(C₃-C₆)环烷基、苯基、包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5--9-元杂芳基，或(ii)R^4a-(C₁-C₆)亚烷基、其中R^4a是(C₃-C₆)环烷基、苯基、包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的3--7-元杂环或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5--9-元杂芳基；其中所述R⁴和所述R^4a任选地被1-3个选自卤代、羟基、-SH、-CO₂H、(C₁-C₄)烷基、卤素-取代的(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)烷基-S-、-SO₂、-NH₂或-NO₂的取代基取代，且其中所述环烷基和所述杂环部分的环成员中的1个任选地被氧代或硫酮替代；A、B和D是CR⁵，且E是N；A、B和E是CR⁵，且D是N；A、D和E是CR⁵，且B是N；B、D和E是CR⁵，且A是N；A和B均为N，且D和E均为CR⁵；A和E均为N，且B和D均为CR⁵；或B和E均为N，且A和D均为CR⁵，其中R⁵各自独立地选自H、F、-CH₃或-CF₃；V选自式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、(1g)、(1h)、(1i)、(1j)或(1k)的部分其中＊表示与L的连接点；R^6a和R^6b各自独立地是H、(C₁-C₃)烷基、Cl或CN，其中R^6a和R^6b的至少一个是H或(C₁-C₃)烷基；W是价键或(C₁-C₄)亚烷基；R⁷各自独立地是卤代、-CH₃、-CF₃、-CN或-OCH₃；就式(1a)或(1e)而言，p是0、1、2、3或4；就式(1b)、(1c)、(1d)、(1f)、(1i)或(1j)而言，p是0、1、2或3；就式(1g)或(1h)而言，p是0、1或2；L是-NR⁸-X¹-NR⁸-，其中R⁸各自独立地选自H、(C₁-C₄)烷基或卤素-取代的(C₁-C₄)烷基，且X¹是(i)价键；(ii)(C₁-C₁₀)亚烷基、(C₂-C₁₀)亚烯基、(C₂-C₁₀)亚炔基、((C₁-C₁₀)亚烷基)-(O(C₁-C₆)亚烷基)_q-或(C₁-C₁₀)亚烷基-NH(C₁-C₆)亚烷基，其中q是0、1或2；(iii)亚苯基、亚萘基、亚芴基、9H-芴-9-酮基(onylene)、9，10-二氢亚蒽基、蒽-9，10-二酮基(dionylene)、部分或完全饱和的(C₃-C₈)亚环烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--7-元亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--10-元亚杂芳基，其中所述亚苯基任选地与(C₅-C₆)环烷基稠合；(iv)(亚苯基)-G-(亚苯基)，其中G是价键、O、S、-NH-、-N＝N-、-S＝S-、-SO₂-、(C₁-C₆)亚烷基、(C₂-C₆)亚烯基、(C₂-C₁₀)亚炔基、(C₃-C₆)亚环烷基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元杂芳基或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元部分或完全饱和的亚杂环，且其中所述亚苯基任选地与苯基稠合；(v)((C₁-C₆)亚烷基)_r-Z¹-((C₁-C₆)亚烷基)_s或((C₁-C₆)亚烯基)_r-Z¹-((C₁-C₆)亚烯基)_s，其中r和s各自独立地是0、1或2；且Z¹是-O-、-N＝N-、(C₃-C₆)亚环烷基、亚苯基、双亚苯基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元部分或完全饱和的亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元亚杂芳基，其中所述亚杂芳基和所述亚杂环任选地与苯基、亚苯基、包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元部分或完全饱和的亚杂环或包含1-3个各自独立地选自O、S或N的杂原子的5--6-元亚杂芳基稠合；或(vi)(C₁-C₂₀)亚烷基或-NH-((C₁-C₂₀)亚烷基)-NH-，其中所述亚烷基包含1-6个散布于亚烷基链内的氧原子和任选1-2个散布于亚烷基链内的亚苯基；或X¹任选地与一个或两个R⁸基团和R⁸基团所连接的氮一起形成4--14-元亚杂环、(4--6-元杂环基)-(C₁-C₆)亚烷基-(4--6-元杂环基)或双-(4--6-元亚杂环，其中所述亚杂环和所述杂环基部分任选地包含1-3个另外的选自O、S和N的杂原子，且X¹和R⁸任选地被氧代或1-3个各自独立地选自羟基或(C₁-C₄)烷基的取代基取代；其中所述X¹的基团(ii)部分各自独立地被一个或多个氟原子或1-2个各自独立地选自卤代、氧代、氨基、苯基、萘基、(C₃-C₆)环烷基或包含1-3个各自独立地选自O、N或S的杂原子的5--6-元杂环的取代基取代，其中所述苯基、所述环烷基和所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自卤代、(C₁-C₄)烷基或三氟甲基的取代基取代；其中所述X¹的基团(iii)和(iv)部分任选地被1-4个各自独立地选自(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、卤代、氨基、-OH、苄基或稠合5--6-元环烷基的取代基取代，其中所述(C₁-C₄)烷基、所述(C₁-C₄)烷氧基和所述稠合环烷基任选地被1-3个选自卤代或(C₁-C₄)烷基的取代基取代；其中所述X¹的基团(v)部分任选地被1-3个各自独立地选自卤代、羟基、氧代、氨基、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基或苯基的取代基取代；或其药学可接受的盐。