作为CDK9抑制剂的取代的杂-联芳基化合物及其用途

摘要

本发明提供了其中R¹是取代的烷基、杂环或环烷基的(II)化合物：及其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、或外消旋体，和包含这些化合物的药物组合物。也提供了使用这些化合物治疗由CDK9介导的疾病或疾患如癌症和其他本文所述的疾患的方法。

主权项

1.式(II)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A₁是CH、CF或CCl；A₂是N或CR₇；A₃是CH、CF或CCl；A₄是NR₉或O；L是任选取代的C_1-2亚烷基；R₁是X-R₁₆；X是键、或C_1-4亚烷基；且R₁₆选自下组：C_1-6烷基、C_3-6支链烷基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-10芳基-或C_5-6-杂芳基-稠合的C_5-7杂环烷基、C_3-10-部分不饱和的环烷基和C_3-10部分不饱和的杂环烷基；其中R₁₆任选地被独立地选自以下的一个至三个基团取代：卤素、-CN、-R₂₂-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6支链烷基、C_3-6支链卤代烷基、OH、氧代、C_1-6烷氧基、-R₂₂-OR₁₂、-S(O)_0-2R₁₂、-R₂₂-S(O)_0-2R₁₂、-S(O)₂NR₁₃R₁₄、-R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄、-C(O)OR₁₂、-R₂₂-C(O)OR₁₂、-C(O)R₁₉、-R₂₂-C(O)R₁₉、-O-C_1-3烷基、-OC_1-3卤代烷基、-OC(O)R₁₉、-R₂₂-OC(O)R₁₉、-C(O)NR₁₃R₁₄、-R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄、-NR₁₅S(O)₂R₁₂、-R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂、-NR₁₇R₁₈、-R₂₂-NR₁₇R₁₈、-NR₁₅C(O)R₁₉、-R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉、-NR₁₅C(O)OCH₂Ph、-R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph、-NR₁₅C(O)OR₁₂、-R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂、-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄和-R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄；R₁₇和R₁₈各自独立地选自下组：氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6支链烷基、C_3-8环烷基、C_1-4-烷基-C_3-8-环烷基、C_3-8杂环烷基、C_1-4-烷基-C_3-8杂环烷基、-R₂₂-OR₁₂、-R₂₂-S(O)_0-2R₁₂、-R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄、-R₂₂-C(O)OR₁₂、-R₂₂-C(O)R₁₉、-R₂₂-0C(O)R₁₉、-R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄、-R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂、-R₂₂-NR₂₃R₂₄、-R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉、-R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph、-R₂₂-NR₁₅C(O)OR_n、-R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄、和C_5-10杂芳基，其中每个烷基、环烷基、支链烷基、杂环烷基和杂芳基可以被选自R₂₀的0、1、2或3个基团取代；或R₁₇和R₁₈与它们所连接的氮原子一起可形成四元至六元、七元至八元杂环，其可包含作为环成员的其他的O、N或S，且可稠合至5-6元任选取代的芳基或杂芳基环，其中每个所述环的每个碳原子任选被R₂₀取代，且所述环的氮原子任选地被R₂₁取代；R₁₉选自任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的C_3-8杂环烷基、任选取代的C_6-10芳基和任选取代的C_5-10杂芳基；各R₂₀独立地选自下组：氧代、CN、羟基、氨基、-N(R₂₂)₂、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-COOH、-COOR₂₂、-SO₂R₂₂、-NHC(O)OR₂₂、CONH₂和CO(NR₂₂)₂；且其中同一或相邻连接原子上的两个R²⁰可与它们所连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环，其含有作为环成员的至多2个选自N、O和S的杂原子且任选地被至多两个选自以下的基团取代：卤代、氧代、Me、OMe、CN、羟基、氨基和二甲基氨基；R₂₁选自下组：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-C(O)R₁₂、-C(O)OR₁₂和-S(O)₂R₁₂；R₂₂选自下组：C_1-6烷基、-CO-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6支链烷基、苯基和C_3-6支链卤代烷基；R₂₃和R₂₄各自独立地选自下组：氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6支链烷基、C_3-6支链卤代烷基；R₂是取代的C_3-8环烷基或取代的C_4-8杂环烷基或取代的苯基；R₄和R₅各自独立地选自下组：氢、羟基、氰基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、氨基、-NR₁₀R₁₁和C_1-4烷氧基；R₃和R₇各自独立地选自下组：氢、羟基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、烷氧基、-NR₁₀R₁₁、-C(O)R₁₂、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₃R₁₄、-S(O)_0-2R₁₂、-S(O)_0-2NR₁₃R₁₄和任选取代的C_3-4环烷基；R₉选自下组：氢、C_1-4烷基、烷氧基、-C(O)R₁₂、-C(O)OR₁₅、-C(O)NR₁₃R₁₄、-S(O)_0-2R₁₂、-S(O)_0-2NR₁₃R₁₄、任选取代的C_3-4环烷基和任选取代的杂环烷基；R₁₀和R₁₁各自独立地选自下组：氢、羟基、烷基、烷氧基、-C(O)R₁₂、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₃R₁₄、-S(O)_0-2R₁₂和-S(O)_0-2NR₁₃R₁₄；或者，R₁₀和R₁₁与它们所连接的氮原子一起可形成任选取代的四元至六元杂芳族环或非芳族杂环；R₁₂和R₁₅各自分别地选自下组：氢、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、-(CH₂)_0-3-环烷基、-(CH₂)_0-3-杂环烷基、-(CH₂)_0-3-芳基和杂芳基；R₁₃和R₁₄各自独立地选自下组：氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环烷基、-(CH₂)_1-2-环烷基和-(CH₂)_1-2-杂环烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环烷基任选地被选自以下的1-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CN和C_1-4卤代烷基；且或者，R₁₃和R₁₄与它们所连接的氮原子一起可形成任选取代的四元至六元杂芳族或非芳族杂环，任选地被选自卤代、羟基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CN和C_1-4卤代烷基的1-3个基团取代；或其氘化形式或互变异构体；条件是该化合物不是本文所述的化合物1-367中的任一种。