一种Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法

摘要

本发明公开了一种生产天然抗癌药物Tubulysin家族化合物的关键中间体——TUV的制备方法，以（R）-苹果酸为起始原料，首先采用文献方法得化合物1，然后用DIBAL-H还原成醛后不经纯化直接引入手性控制试剂（R）-叔丁基亚磺酰胺得化合物2，与格氏试剂作用后合成高选择性，高产率得到化合物3，然后经适当保护后氧化成相应醛不经纯化与（R）-半胱胺酸甲酯盐酸盐作用一锅法得到化合物5，再用活性MnO2氧化最终得到TUV。此合成大大简化了反应，缩短了反应周期；原料及各种试剂均价廉易得，成本低，后处理工艺简单，收率高；采用的原料无毒，生产过程无污染，环境友好，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。

主权项

1.一种Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法，其特征在于：用（R）-苹果酸作为起始原料，经过多步转化最终制得目标产物，反应路线如下，    步骤一：先用（R）-苹果酸制得化合物1，结构式如下，（化合物1）；    步骤二、化合物2的合成，结构式如下，（化合物2）a.将步骤一所得化合物1溶于干燥的甲苯中，在-70℃至-80℃氮气保护下与二异丁基氢化铝(DIBAL-H)反应得相应的醛；b.将上述粗品溶于干燥的二氯甲烷（简称：DCM）中，分别加入R-叔丁基亚磺酰胺、CuSO₄和吡啶对甲苯磺酸盐（简称：PPTS）室温下反应得化合物2；    步骤三：化合物3的合成，结构式如下，（化合物3） 将步骤二所得化合物2溶于干燥的DCM中，于-40℃至-50℃氮气保护下滴加格氏试剂反应得化合物3； 步骤四：化合物4的合成，结构式如下，（化合物4），将步骤三所得化合物3溶于无水乙醇中，于0℃下加入HCl/dioxane溶液，反应后抽除HCl，再加入DCM、TEA和Boc₂O，反应得化合物4；步骤五：化合物5的合成，结构式如下，（化合物5）以DCM为反应介质，-70℃至-80℃下草酰氯、DMSO和化合物4反应后，再与半胱氨酸甲酯盐酸盐反应得化合物5；步骤六：终产物TUV的合成，结构式如下，（TUV）将步骤五所得化合物5溶于无水CH₃CN中，氮气保护下与活化的MnO₂反应得终产物TUV。