NAMPT和ROCK抑制剂

摘要

本发明公开了抑制NAMPT的活性的式(Ic)化合物含有该化合物的组合物和治疗疾病的方法，在这种疾病期间，NAMPT被表达。本发明公开了抑制ROCK的活性的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病的方法，在这种疾病期间，ROCK被表达。

主权项

1.式(Ic)的化合物和其可药用盐其中X¹、X²和X³是CH；或X¹和X³是CH；X²是N；或X¹和X³是CH；X²是CR¹；或X²和X³是CH；X¹是CR¹；或X¹是CH；X²和X³是CR¹；或X²是CH；X¹和X³是N；或X²和X³是CH；X¹是N；或X¹是CH；X²是N；X³是CR¹；或X¹是CR¹；X²是N；X³是CH；或X¹是N；X²是CR¹；X³是CH；或X¹是N；X²是CR¹；X³是N；R¹是R³，OR³，SR³，S(O)R³，SO₂R³，C(O)R³，C(O)OR³，OC(O)R³，NHR³，N(R³)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR³，C(O)N(R³)₂，NHC(O)R³，NR³C(O)R³，NHC(O)OR³，NR³C(O)OR³，SO₂NH₂，SO₂NHR³，SO₂N(R³)₂，NHSO₂R³，NR³SO₂R³，NHSO₂NHR³，NHSO₂N(R³)₂，NR³SO₂NHR³，NR³SO₂N(R³)₂，C(O)NHSO₂R³，NHSO₂NHR³，F，Cl，Br，I，CN，NH₂，NO₂，N₃，OH，C(O)H，CF₃，C(O)OH或C(O)NH₂；R²是烷基，烯基，炔基，苯基，杂环基，环烷基或环烯基；其中每个R²的烷基、烯基和炔基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：R⁴，OR⁴，SR⁴，S(O)R⁴，SO₂R⁴，C(O)R⁴，CO(O)R⁴，OC(O)R⁴，OC(O)OR⁴，NHC(O)R⁴，NR⁴C(O)R⁴，NHS(O)₂R⁴，NR⁴S(O)₂R⁴，NHC(O)OR⁴，NR⁴C(O)OR⁴，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR⁴，NHC(O)N(R⁴)₂，NR⁴C(O)NHR⁴，NR⁴C(O)N(R⁴)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR⁴，C(O)N(R⁴)₂，C(O)NHOH，C(O)NHOR⁴，C(O)NHSO₂R⁴，C(O)NR⁴SO₂R⁴，SO₂NH₂，SO₂NHR⁴，SO₂N(R⁴)₂，C(O)H，(O)，CN，N₃，NO₂，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；其中每个R²的苯基任选在对位被一个独立选自下列的基团取代：R⁵，OR⁵，SR⁵，S(O)R⁵，SO₂R⁵，C(O)R⁵，CO(O)R⁵，OC(O)R⁵，OC(O)OR⁵，NH₂，NHR⁵，N(R⁵)₂，NHC(O)R⁵，NR⁵C(O)R⁵，NHS(O)₂R⁵，NR⁵S(O)₂R⁵，NHC(O)OR⁵，NR⁵C(O)OR⁵，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR⁵，NHC(O)N(R⁵)₂，NR⁵C(O)NHR⁵，NR⁵C(O)N(R⁵)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR⁵，C(O)N(R⁵)₂，CHNOR⁵，C(O)NHOH，C(O)NHOR⁵，C(O)NHSO₂R⁵，C(O)NR⁵SO₂R⁵，SO₂NH₂，SO₂NHR⁵，SO₂N(R⁵)₂，C(O)H，C(O)OH，OH，CN，N₃，NO₂，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，Br或I；其中每个R²的苯基任选另外被一个F取代；其中每个R²的杂环基、环烷基和环烯基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：R⁵，OR⁵，SR⁵，S(O)R⁵，SO₂R⁵，C(O)R⁵，CO(O)R⁵，OC(O)R⁵，OC(O)OR⁵，NH₂，NHR⁵，N(R⁵)₂，NHC(O)R⁵，NR⁵C(O)R⁵，NHS(O)₂R⁵，NR⁵S(O)₂R⁵，NHC(O)OR⁵，NR⁵C(O)OR⁵，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR⁵，NHC(O)N(R⁵)₂，NR⁵C(O)NHR⁵，NR⁵C(O)N(R⁵)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR⁵，C(O)N(R⁵)₂，C(O)NHOH，C(O)NHOR⁵，C(O)NHSO₂R⁵，C(O)NR⁵SO₂R⁵，SO₂NH₂，SO₂NHR⁵，SO₂N(R⁵)₂，C(O)H，C(O)OH，OH，CN，N₃，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R³在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基或杂环基；其中每个R³的烷基、烯基和炔基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：R⁶，OR⁶，SR⁶，S(O)R⁶，SO₂R⁶，C(O)R⁶，CO(O)R⁶，OC(O)R⁶，OC(O)OR⁶，NH₂，NHR⁶，N(R⁶)₂，NHC(O)R⁶，NR⁶C(O)R⁶，NHS(O)₂R⁶，NR⁶S(O)₂R⁶，NHC(O)OR⁶，NR⁶C(O)OR⁶，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR⁶，NHC(O)N(R⁶)₂，NR⁶C(O)NHR⁶，NR⁶C(O)N(R⁶)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR⁶，C(O)N(R⁶)₂，C(O)NHOH，C(O)NHOR⁶，C(O)NHSO₂R⁶，C(O)NR⁶SO₂R⁶，SO₂NH₂，SO₂NHR⁶，SO₂N(R⁶)₂，C(O)H，C(O)OH，OH，(O)，CN，N₃，NO₂，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R⁴在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基或杂环基；其中每个R⁴的烷基、烯基和炔基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：R⁷，OR⁷，SR⁷，S(O)R⁷，SO₂R⁷，C(O)R⁷，OC(O)R⁷，OC(O)OR⁷，NH₂，NHR⁷，NHC(O)R⁷，NR⁷C(O)R⁷，NHS(O)₂R⁷，NR⁷S(O)₂R⁷，NHC(O)OR⁷，NR⁷C(O)OR⁷，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR⁷，NHC(O)N(R⁷)₂，NR⁷C(O)NHR⁷，NR⁷C(O)N(R⁷)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR⁷，C(O)N(R⁷)₂，C(O)NHOH，C(O)NHOR⁷，C(O)NHSO₂R⁷，C(O)NR⁷SO₂R⁷，SO₂NH₂，SO₂NHR⁷，SO₂N(R⁷)₂，C(O)H，OH，(O)，CN，N₃，NO₂，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；其中每个R⁴的芳基和杂环基任选被一个、两个、三个或四个独立选自下列的基团取代：R⁸，OR⁸，SR⁸，S(O)R⁸，SO₂R⁸，C(O)R⁸，CO(O)R⁸，OC(O)R⁸，OC(O)OR⁸，NH₂，NHR⁸，NHC(O)R⁸，NR⁸C(O)R⁸，NHS(O)₂R⁸，NR⁸S(O)₂R⁸，NHC(O)OR⁸，NR⁸C(O)OR⁸，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR⁸，NHC(O)N(R⁸)₂，NR⁸C(O)NHR⁸，NR⁸C(O)N(R⁸)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR⁸，C(O)N(R⁸)₂，C(O)NHOH，C(O)NHOR⁸，C(O)NHSO₂R⁸，C(O)NR⁸SO₂R⁸，SO₂NH₂，SO₂NHR⁸，SO₂N(R⁸)₂，C(O)H，C(O)OH，OH，CN，N₃，NO₂，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R⁵在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，环烷基或环烯基；其中每个R⁵的烷基、烯基和炔基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：R⁹，OR⁹，SR⁹，S(O)R⁹，SO₂R⁹，C(O)R⁹，CO(O)R⁹，OC(O)R⁹，OC(O)OR⁹，NH₂，NHR⁹，N(R⁹)₂，NHC(O)R⁹，NR⁹C(O)R⁹，NHS(O)₂R⁹，NR⁹S(O)₂R⁹，NHC(O)OR⁹，NR⁹C(O)OR⁹，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR⁹，NHC(O)N(R⁹)₂，NR⁹C(O)NHR⁹，NR⁹C(O)N(R⁹)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR⁹，C(O)N(R⁹)₂，C(O)NHOH，C(O)NHOR⁹，C(O)NHSO₂R⁹，C(O)NR⁹SO₂R⁹，SO₂NH₂，SO₂NHR⁹，SO₂N(R⁹)₂，C(O)H，C(O)OH，OH，(O)，CN，N₃，NO₂，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R⁶在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，环烷基或环烯基；其中每个R⁶的烷基、烯基和炔基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：R¹⁰，OR¹⁰，SR¹⁰，S(O)R¹⁰，SO₂R¹⁰，NHR¹⁰，N(R¹⁰)₂，C(O)R¹⁰，C(O)NH₂，C(O)NHR¹⁰，C(O)N(R¹⁰)₂，NHC(O)R¹⁰，NR¹⁰C(O)R¹⁰，NHSO₂R¹⁰，NHC(O)OR¹⁰，SO₂NH₂，SO₂NHR¹⁰，SO₂N(R¹⁰)₂，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR¹⁰，OH，(O)，C(O)OH，N₃，CN，NH₂，CF₃，CF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R⁷在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，环烷基或环烯基；其中每个R⁷的烷基、烯基和炔基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：R¹¹，OR¹¹，SR¹¹，S(O)R¹¹，SO₂R¹¹，NHR¹¹，N(R¹¹)₂，C(O)R¹¹，C(O)NH₂，C(O)NHR¹¹，C(O)N(R¹¹)₂，NHC(O)R¹¹，NR¹¹C(O)R¹¹，NHSO₂R¹¹，NHC(O)OR¹¹，SO₂NH₂，SO₂NHR¹¹，SO₂N(R¹¹)₂，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR¹¹，OH，(O)，C(O)OH，N₃，CN，NH₂，CF₃，CF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R⁸在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，环烷基或环烯基；其中每个R⁸的烷基、烯基和炔基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：R¹²，OR¹²，SR¹²，S(O)R¹²，SO₂R¹²，NHR¹²，N(R¹²)₂，C(O)R¹²，C(O)NH₂，C(O)NHR¹²，C(O)N(R¹²)₂，NHC(O)R¹²，NR¹²C(O)R¹²，NHSO₂R¹²，NHC(O)OR¹²，SO₂NH₂，SO₂NHR¹²，SO₂N(R¹²)₂，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR¹²，OH，(O)，C(O)OH，N₃，CN，NH₂，CF₃，CF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R⁹在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，环烷基或环烯基；其中每个R⁹的烷基、烯基和炔基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：烷氧基，OH，环烷基，芳基或杂环基；R¹⁰在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，环烷基或环烯基；R¹¹在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，环烷基或环烯基；R¹²在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，环烷基或环烯基；其中每个R¹²的烷基、烯基和炔基任选被一个或多个烷氧基取代；其中R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²所代表的环状部分任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立选自下列的基团取代：R¹³，OR¹³，SR¹³，S(O)R¹³，SO₂R¹³，C(O)R¹³，CO(O)R¹³，OC(O)R¹³，OC(O)OR¹³，NH₂，NHR¹³，N(R¹³)₂，NHC(O)R¹³，NR¹³C(O)R¹³，NHS(O)₂R¹³，NR¹³S(O)₂R¹³，NHC(O)OR¹³，NR¹³C(O)OR¹³，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR¹³，NHC(O)N(R¹³)₂，NR¹³C(O)NHR¹³，NR¹³C(O)N(R¹³)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR¹³，C(O)N(R¹³)₂，C(O)NHOH，C(O)NHOR¹³，C(O)NHSO₂R¹³，C(O)NR¹³SO₂R¹³，SO₂NH₂，SO₂NHR¹³，SO₂N(R¹³)₂，C(O)H，C(O)OH，OH，CN，N₃，NO₂，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，SCF₃，F，Cl，Br或I；R¹³在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，四氢呋喃基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，吡啶基，噻吩并[3，2-c]吡啶基，呋喃并[3，2-c]吡啶基，吡咯烷-2-酮基，1，1-二氧化四氢噻吩-3-基，1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-3-基，二噁烷基，四氢吡喃基，哌啶基，嘧啶基，噁唑基，吡唑基，噻唑基，吡咯烷基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，吗啉基，异噁唑基，环烷基或环烯基；其中每个R¹³的烷基、烯基和炔基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：R¹⁴，OR¹⁴，SR¹⁴，S(O)R¹⁴，SO₂R¹⁴，C(O)R¹⁴，OC(O)R¹⁴，OC(O)OR¹⁴，NH₂，NHR¹⁴，N(R¹⁴)₂，NHC(O)R¹⁴，NR¹⁴C(O)R¹⁴，NHS(O)₂R¹⁴，NR¹⁴S(O)₂R¹⁴，NHC(O)OR¹⁴，NR¹⁴C(O)OR¹⁴，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR¹⁴，NHC(O)N(R¹⁴)₂，NR¹⁴C(O)NHR¹⁴，NR¹⁴C(O)N(R¹⁴)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR¹⁴，C(O)N(R¹⁴)₂，C(O)NHOH，C(O)NHOR¹⁴，C(O)NHSO₂R¹⁴，C(O)NR¹⁴SO₂R¹⁴，SO₂NH₂，SO₂NHR¹⁴，SO₂N(R¹⁴)₂，C(O)H，C(O)OH，OH，(O)，CN，N₃，NO₂，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；其中每个R¹³的芳基、四氢呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、吡咯烷-2-酮基、1，1-二氧化四氢噻吩-3-基、1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-3-基、二噁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、嘧啶基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、异噁唑基、环烷基和环烯基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：R¹⁵，OR¹⁵，SR¹⁵，S(O)R¹⁵，SO₂R¹⁵，C(O)R¹⁵，CO(O)R¹⁵，OC(O)R¹⁵，OC(O)OR¹⁵，NH₂，NHR¹⁵，N(R¹⁵)₂，NHC(O)R¹⁵，NR¹⁵C(O)R¹⁵，NHS(O)₂R¹⁵，NR¹⁵S(O)₂R¹⁵，NHC(O)OR¹⁵，NR¹⁵C(O)OR¹⁵，NHC(O)NH₂，NHC(O)NHR¹⁵，NHC(O)N(R¹⁵)₂，NR¹⁵C(O)NHR¹⁵，NR¹⁵C(O)N(R¹⁵)₂，C(O)NH₂，C(O)NHR¹⁵，C(O)N(R¹⁵)₂，C(O)NHOH，C(O)NHOR¹⁵，C(O)NHSO₂R¹⁵，C(O)NR¹⁵SO₂R¹⁵，SO₂NH₂，SO₂NHR¹⁵，SO₂N(R¹⁵)₂，C(O)H，C(O)OH，OH，CN，N₃，NO₂，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；R¹⁴在每次出现时独立地选自烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，环烷基或环烯基；其中每个R¹⁴的烷基、烯基和炔基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：杂环基，烷氧基，NH₂，SO₂NH₂，C(O)H，C(O)OH，OH，(O)，CN，N₃，NO₂，CF₃，CF₂CF₃，OCF₃，OCF₂CF₃，F，Cl，Br或I；其中每个R¹⁴的芳基、杂环基、环烷基和环烯基任选被一个、两个、三个或四个独立地选自下列的基团取代：R¹⁶，OR¹⁶，OH，F，Cl，Br或I；其中R¹⁶的烷基任选被一个、两个、三个或四个烷氧基取代；R¹⁵在每次出现时独立地选自烷基；其中R¹⁵的烷基任选被一个、两个、三个或四个烷氧基取代；R¹⁶在每次出现时独立地选自烷基，其中R¹⁶的烷基任选被一个、两个、三个或四个烷氧基取代；条件是，当X¹、X²和X³是CH、R²是苯基时，R⁵不是甲基；条件是，当X¹、X²和X³是CH、R²是被OR⁵取代的苯基时，R⁵不是甲基；条件是，当R²是未取代的烷基或任选取代的烷基时，R²是C₄-C₆-烷基；条件是，当R¹³是哌啶基时，它是取代的哌啶基；和条件是，当R¹³是吡咯啉基时，X¹、X²和X³中的至少一个是N。