| 发明名称 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途 | ||
| 摘要 | 本发明涉及通式(I)化合物及其可药用的盐、前药、水合物或溶剂合物，其中R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>3</sub>、R<sub>4</sub>、R<sub>5</sub>、m、n如本文所定义，其作为JAK激酶和蛋白酪氨酸激酶抑制剂单独或与1种或多种其他的有药物活性的化合物联合用于预防、治疗或改善疾病及其并发症，所述的疾病包括例如银屑病、特应性皮炎、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、I型糖尿病、哮喘、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性，以及其它自身免疫性疾病和其中希望进行免疫抑制的适应症，例如在器官移植中。<img file="DDA00003476573400011.GIF" wi="808" he="903" /> | ||
| 申请公布号 | CN103298817A | 申请公布日期 | 2013.09.11 |
| 申请号 | CN201280004828.3 | 申请日期 | 2012.01.06 |
| 申请人 | 利奥制药有限公司 | 发明人 | S·C·舒;D·R·格雷夫;S·F·尼尔森;J·B·詹森;K·N·达克 |
| 分类号 | C07D487/04(2006.01)I;A61K31/519(2006.01)I;A61P3/00(2006.01)I;A61P17/00(2006.01)I;A61P25/00(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D487/04(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人 | 胡晨曦;黄革生 |
| 主权项 | 1.通式I的化合物及其可药用的盐、前药、水合物或溶剂合物，<img file="FDA00003476573200011.GIF" wi="1148" he="814" />其中m是0，1或者2；n是2或者4；R<sub>1</sub>选自氢、卤素、氰基、-NH<sub>2</sub>、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-SONH<sub>2</sub>和-CONH<sub>2</sub>；或者R<sub>1</sub>选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R<sub>1a</sub>O-、R<sub>1a</sub>S-、(R<sub>1a</sub>)<sub>2</sub>N-、R<sub>1b</sub>-C(＝O)N(R<sub>1c</sub>)-、R<sub>1b</sub>O-C(＝O)N(R<sub>1c</sub>)-、R<sub>1b</sub>O-C(＝O)-、(R<sub>1b</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)N(R<sub>1c</sub>)-、R<sub>1b</sub>-S(＝O)<sub>2</sub>N(R<sub>1c</sub>)-和(R<sub>1b</sub>)<sub>2</sub>N-S(＝O)<sub>2</sub>N(R<sub>1c</sub>)-，它们各自可以任选被一个或多个R<sub>1d</sub>取代；R<sub>1a</sub>是氢；或者R<sub>1a</sub>在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们各自可以任选被一个或多个R<sub>1e</sub>取代；或者在2个R<sub>1a</sub>与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R<sub>1e</sub>取代的杂环；R<sub>1b</sub>和R<sub>1c</sub>在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-，它们各自可以任选被一个或多个R<sub>1e</sub>取代；或者在2个R<sub>1b</sub>与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R<sub>1e</sub>取代的杂环；R<sub>1d</sub>和R<sub>1e</sub>在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、-NH<sub>2</sub>、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-CONH<sub>2</sub>、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、杂烷基-、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基-、杂环基-、R<sub>1f</sub>O-、R<sub>1f</sub>S-、(R<sub>1f</sub>)<sub>2</sub>N-、R<sub>1f</sub>O-C(＝O)-、(R<sub>1f</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)-、R<sub>1f</sub>-C(＝O)N(R<sub>1f</sub>)-、R<sub>1f</sub>O-C(＝O)N(R<sub>1f</sub>)-、(R<sub>1f</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)N(R<sub>1f</sub>)-、R<sub>1f</sub>-C(＝O)O-、(R<sub>1f</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)O-、(R<sub>1f</sub>)<sub>2</sub>N-S(＝O)<sub>2</sub>-和R<sub>1f</sub>-S(＝O)<sub>2</sub>N(R<sub>1f</sub>)-；R<sub>1f</sub>在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-；或者在其中2个R<sub>1f</sub>与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；R<sub>2</sub>在每次出现时独立地为共价键或烷基-或杂烷基-，其中任意2个R<sub>2</sub>与相同C环原子连接，并且所述的2个R<sub>2</sub>与该C环原子一起形成碳环或者杂环，因此总是形成螺环哌嗪；R<sub>3</sub>在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R<sub>3a</sub>O-、R<sub>3a</sub>S-、(R<sub>3a</sub>)<sub>2</sub>N-、R<sub>3a</sub>-C(＝O)-、R<sub>3a</sub>O-C(＝O)-、(R<sub>3a</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)-、R<sub>3a</sub>-C(＝O)N(R<sub>3b</sub>)-、R<sub>3a</sub>O-C(＝O)N(R<sub>3b</sub>)-、R<sub>3a</sub>-C(＝O)O-、(R<sub>3a</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)O-、R<sub>3a</sub>-S(＝O)-、R<sub>3a</sub>-S(＝O)<sub>2</sub>-、(R<sub>3a</sub>)<sub>2</sub>N-S(＝O)<sub>2</sub>-和R<sub>3a</sub>-S(＝O)<sub>2</sub>N(R<sub>3b</sub>)-；R<sub>3a</sub>和R<sub>3b</sub>在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-或者在其中2个R<sub>3a</sub>与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；R<sub>4</sub>和R<sub>5</sub>在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-、杂芳氧基烷基-、R<sub>6</sub>O-L-、R<sub>6</sub>S-L-、(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>N-L-、R<sub>6</sub>-C(＝O)-L-、R<sub>6</sub>O-C(＝O)-L-、(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)-L-、R<sub>6</sub>-C(＝O)N(R<sub>6</sub>)-L-、R<sub>6</sub>O-C(＝O)N(R<sub>6</sub>)-L-、(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)N(R<sub>6</sub>)-L-、R<sub>6</sub>-C(＝O)O-L-、(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)O-L-、R<sub>6</sub>-S(＝O)<sub>2</sub>-L-、(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>N-S(＝O)<sub>2</sub>-L-、R<sub>6</sub>-S(＝O)<sub>2</sub>N(R<sub>6</sub>)-L-和(R<sub>6</sub>)<sub>2</sub>N-S(＝O)<sub>2</sub>N(R<sub>6</sub>)-L，它们各自可以任选被一个或多个R<sub>7</sub>取代；或者R<sub>4</sub>和R<sub>5</sub>能够与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R<sub>7</sub>取代的杂环；或者R<sub>4</sub>和R<sub>5</sub>能够独立地是氢；L在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-和杂芳氧基烷基-；或者当R<sub>4</sub>或R<sub>5</sub>选自R<sub>6</sub>O-L-时，L也能够是键；R<sub>6</sub>在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-、芳基烷基-和杂芳基-、环烷基烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH<sub>2</sub>、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-SONH<sub>2</sub>、-CONH<sub>2</sub>和-O(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)的取代基取代；或者在其中2个R<sub>6</sub>与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH<sub>2</sub>、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-SONH<sub>2</sub>和-CONH<sub>2</sub>的取代基取代的杂环；R<sub>7</sub>在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH<sub>2</sub>、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-SONH<sub>2</sub>、-CONH<sub>2</sub>和＝CH<sub>2</sub>，或者R<sub>7</sub>选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、烷氧基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-、杂芳氧基烷基-、R<sub>8</sub>O-L-、R<sub>8</sub>S-L-、(R<sub>8</sub>)<sub>2</sub>N-L-、R<sub>8</sub>-C(＝O)-L-、R<sub>8</sub>O-C(＝O)-L-、(R<sub>8</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)-L-、R<sub>8</sub>-C(＝O)N(R<sub>8</sub>)-L-、R<sub>8</sub>O-C(＝O)N(R<sub>8</sub>)-L-、(R<sub>8</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)N(R<sub>8</sub>)-L-、R<sub>8</sub>-C(＝O)O-L-、(R<sub>8</sub>)<sub>2</sub>N-C(＝O)O-L-、R<sub>8</sub>-S(＝O)<sub>2</sub>-L-、(R<sub>8</sub>)<sub>2</sub>N-S(＝O)<sub>2</sub>-L-、R<sub>8</sub>-S(＝O)<sub>2</sub>N(R<sub>8</sub>)-L-和(R<sub>8</sub>)<sub>2</sub>N-S(＝O)<sub>2</sub>N(R<sub>8</sub>)-L它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH<sub>2</sub>、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-SONH<sub>2</sub>和-CONH<sub>2</sub>的取代基取代；R<sub>8</sub>在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-、和杂芳基烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH<sub>2</sub>、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-SONH<sub>2</sub>和-CONH<sub>2</sub>的取代基取代；或者在其中2个R<sub>8</sub>与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH<sub>2</sub>、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>、-SONH<sub>2</sub>和-CONH<sub>2</sub>的取代基取代的杂环。条件是当R<sub>1</sub>是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R<sub>2</sub>与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R<sub>4</sub>是甲基时，R<sub>5</sub>不选自氰基乙基或者环己基；和条件是当R<sub>1</sub>是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R<sub>2</sub>与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R<sub>5</sub>是甲基时，R<sub>4</sub>不选自氰基乙基或者环己基；和条件是当R<sub>1</sub>是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R<sub>2</sub>与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R<sub>4</sub>是乙基时，R<sub>5</sub>不是乙基。 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